在最新的 2023 年報告中，慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議（GOLD）委員會建議，在為具有急性加重史的慢性阻塞性肺病 (COPD) 患者開具初始治療方案時，不再考慮呼吸困難的程度。因此，以前的 C 級和 D 級被重新組合為一個新的 'E 組 '，其定義為既往 1 年中發(fā)生 ≥ 2 次中度急性加重和（或）≥ 1 次住院的高風險人群。
建議對這些 E 組患者，推薦直接使用 LAMA 和 LABA 聯(lián)合吸入器（LAMA-LABA）聯(lián)合治療。但對于血液中嗜酸性粒細胞計數(shù) ≥ 300 個/uL 的 E 組患者，建議增加吸入性皮質(zhì)類固醇（ICS），即考慮使用 LAMA-LABA-ICS 三聯(lián)吸入劑。它還建議將這些藥物置入單一吸入器，因為與多個吸入器相比，單個吸入器更方便，效果也可能更好。然而在 E 組和其他急性加重的 COPD 患者中，吸入三聯(lián)與雙聯(lián)藥物的效果對比尚不確定。但近期一項發(fā)表在《歐洲呼吸雜志》（European Respiratory Journal ）的研究 [1]，通過使用適應性選擇方法模擬隨機試驗，在真實的臨床實踐環(huán)境中比較了單吸入器三聯(lián)療法（LAMA-LABA-ICS）和單吸入器雙支氣管擴張劑（LAMA-LABA）的有效性和安全性，可能為我們解答了上述疑問。本研究對象是從臨床實踐研究數(shù)據(jù)鏈（CPRD）中確定的，CPRD 是英國的一個初級保健數(shù)據(jù)庫，包含 5000 多萬人的醫(yī)療記錄。該數(shù)據(jù)庫包含人口統(tǒng)計學、生活方式因素、醫(yī)療診斷和處方等數(shù)據(jù)，其中大部分實踐與醫(yī)院病例統(tǒng)計（HES）數(shù)據(jù)庫相關(guān)聯(lián)。這些數(shù)據(jù)源已經(jīng)過驗證，質(zhì)量很高，尤其是在慢性阻塞性肺病的研究中。
研究對象僅限于在基線年出現(xiàn)過 ≥ 2 次中度病情加重或一次嚴重病情加重導致住院治療的患者。因此，研究隊列由 E 組受試者以及 LAMA 或 LABA 單藥治療失敗的急性加重患者組成。受試者自進入研究隊列起接受長達一年的隨訪，療效指標是 COPD 中度或重度加重的發(fā)生率 (中度加重定義為使用潑尼松龍的新處方，而重度加重定義為因 COPD 加重住院)，而安全性指標是重癥肺炎的發(fā)生率。
通過 Logistic 回歸使用所有協(xié)變量，按照預先分層，估計使用單吸入器三聯(lián)與雙聯(lián)（LAMA-LABA 雙支氣管擴張劑）治療的傾向得分，根據(jù)傾向得分計算精細分層權(quán)重，以平衡兩個治療組的協(xié)變量，并按 LAMA 或 LABA 治療進行分層。按先前治療分層，以比較三聯(lián)和雙聯(lián)療法對 COPD 加重風險的影響。初始隊列包括 33,901 名開始使用研究吸入器的患者，6,134 人組成了本研究的 E 組受試者隊列，以及使用 LAMA 或 LABA 單藥治療無效的其他急性加重者隊列。30% 的受試者血嗜酸性粒細胞計數(shù) ≥ 300 個/μL。
初始使用單吸入器三聯(lián)療法的有 1297 人（36% 屬于 E 組），初始使用單吸入器 LAMA-LABA 雙聯(lián)支氣管擴張劑的有 4837 人（33% 屬于 E 組）。經(jīng)過傾向得分精細分層加權(quán)后，兩組的基線特征均衡性良好。受試者入組時年齡為 72 歲，52% 為女性，31% 的受試者體重指數(shù)（BMI）≥ 30，F(xiàn)EV1 占預計值百分比的平均值為 58.9%。在入組前一年，他們平均有 2.5 次中度或重度急性加重，其中 66% 在基線期間接受了 LAMA 或 LABA 單藥治療。
在 E 組和其他急性加重者隊列中，1 年內(nèi)首次中度或重度急性加重的累積發(fā)生率為 68%。在嗜酸性粒細胞計數(shù) ≥ 300 個/μL 的人群中，中度或重度急性加重的發(fā)生率為 184.9/100 人/年，而在嗜酸性粒細胞計數(shù) < 300 cells/μL 的人群中，中度或重度急性加重的發(fā)生率為 167.4/100 人/年。
在嗜酸性粒細胞計數(shù) ≥ 300 個/μL 的人群中，重度急性加重和重癥肺炎的發(fā)生率分別為 18.9/100 人/年和 13.5/100 人/年，而在嗜酸性粒細胞計數(shù) < 300 個/μL 的人群中，重度急性加重和重癥肺炎的發(fā)生率分別為 16.5/100/人年和 12.6/100 人/年。
與所有 E 組受試者和其他急性加重者相比，單吸入器三聯(lián)療法相對于雙聯(lián) LAMA-LABA 支氣管擴張劑的首次中度或重度病情加重的調(diào)整風險比（HR）為 0.90（95% CI：0.82-0.99）。在嗜酸性粒細胞計數(shù) ≥ 300 個/μL 的患者中，HR 為 0.82（95% CI：0.69-0.97），而計數(shù) <300 個/μL 的患者的 HR 為 0.94（95% CI：0.84-1.06）。
相對于 LAMA-LABA 支氣管擴張劑，E 組受試者采用三聯(lián)療法治療重癥肺炎的總 HR 為 1.37（95% CI：1.10-1.71）。血嗜酸性粒細胞數(shù) ≥ 300 和＜300 個/μL 的兩組患者重癥肺炎的 HR 分別為 1.26 (95% CI: 0.85-1.85) 和 1.43（95% CI：1.09-1.87）（圖 1）。無法進行亞組分析，因為接受三聯(lián)療法且嗜酸性粒細胞計數(shù) ≥ 300 個/μL 的 E 組患者人數(shù)較少（n = 133）。 圖 1 COPD 患者三聯(lián)或雙聯(lián)藥物后中重度急性加重和重癥肺炎的危險比（根據(jù)血嗜酸性粒細胞計數(shù)的亞組分析）這項針對單吸入器三聯(lián)療法的真實世界的觀察性研究，支持 2023 年 GOLD 關(guān)于 COPD 患者初始和后續(xù)治療的新建議，即 E 組和其他血嗜酸性粒細胞計數(shù) ≥ 300 個/μL 的急性加重患者，應保留單吸入器三聯(lián)療法，我們的研究也顯示單吸入器三聯(lián)療法中重度急性加重的發(fā)生率更低。然而，血液中嗜酸性粒細胞計數(shù)＜300 個/μL 的患者使用三聯(lián)療法并不比 LAMA-LABA 雙聯(lián)療法更能有效降低中重度急性加重的發(fā)生率，但同時導致重癥肺炎的風險增加 43%。① 研究不是隨機的，盡管通過對幾個重要的患者特征進行傾向得分加權(quán)，建立了可比的治療組，但它仍存在潛在的殘余混雜因素；② 治療持續(xù)時間較短（平均 6 個月），這也反映了真實世界的臨床環(huán)境；
③ 盡管該研究的規(guī)模相對較大，但由于開始接受單吸入器三聯(lián)療法治療且血液中嗜酸性粒細胞計數(shù) ≥ 300 個/μL 的 E 組受試者人數(shù)較少（133 人），限制了評估三聯(lián)療法對這些患者影響的能力。真實世界的研究支持 2023 年 GOLD 的新建議，即單吸入器三聯(lián)療法僅適用于 GOLD 分組為 E 組和血液中嗜酸性粒細胞計數(shù)大于 300 個/μL 的 COPD 急性加重患者，否則療效不佳且風險高于 LAMA-LABA。在臨床實踐中臨床醫(yī)生應根據(jù)患者癥狀、病情加重頻率及程度、血嗜酸性粒細胞計數(shù)、是否合并其他疾病以及患者對吸入器設(shè)備、藥物偏好差異等因素來綜合評估 COPD 患者是否需要使用三聯(lián)吸入藥物進行治療。
單吸入器三聯(lián)療法的優(yōu)點如下：只使用一個吸入器，簡單易學，容易上手，方面攜帶；患者只需操作吸入一次，即完成三種藥物的吸入，避免使用多個裝置所帶來的學習困難、依從性不佳。從現(xiàn)有研究及 GOLD 指南 2023 的建議，推薦 COPD 的 E 組（急性加重風險高） 且血液中嗜酸性粒細胞計數(shù)大于 300 個/μL 的急性加重患者使用三聯(lián)療法。但在臨床中，我們應謹慎選擇單吸入器三聯(lián)療法，主要擔心來源于對吸入劑中 ICS 增加肺炎的擔憂。我們應對患者做好充分的病情評估，以制定治療方案，例如對于有 ICS 使用指征的患者中，三聯(lián)藥物治療方案較 ICS/LABA 可減少急性加重、改善肺功能、降低死亡率，因此 E 組初始治療患者中，有使用 ICS 治療指征的患者推薦首選三聯(lián)藥物。
以下情況不推薦單吸入器三聯(lián)療法：1. 沒有急性加重特征的 A 組和 B 組患者的初始治療。2. 血嗜酸性粒細胞計數(shù) < 300 個/ μ L 的 E 組患者的初始治療。[1] Suissa S. Single-inhaler triple versus dual bronchodilator therapy for GOLD group E and other exacerbating patients with COPD: real-world comparative effectiveness and safety[J]. Eur Respir J. 2023 Sep 9;62(3):2300883.
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