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Apimostinel
CAS : 1421866-48-9 機(jī)理：NMDA受體部分激動(dòng)劑 狀態(tài)：II期（IV）和I期（口服）臨床試驗(yàn) 開發(fā)者：Allergan 也稱為NRX-1074，是一種最初由Naurex開發(fā)的用于治療抑郁癥的藥物-但目前正在由Naurex和Allergan（收購Naurex）共同研究。該藥物對(duì)NMDA受體具有選擇性的部分激動(dòng)劑的功能，特別是在甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)的變構(gòu)位點(diǎn)。雖然Apimostinel表現(xiàn)出GLYX-13（另一種正在由Naurex開發(fā)的藥物）相似的作用機(jī)制，但它與GLYX-13的不同之處在于其重量更顯著。 一項(xiàng)比較分析表明，按重量計(jì)，Apimostinel的效力是GLYX-13的數(shù)千倍。之前我已經(jīng)討論了使用NRX-1074來治療抑郁癥的潛在好處，并提到它起效快，沒有擬精神病作用并且似乎耐受良好。初步證據(jù)表明，服用Apimostinel后，抑郁癥狀可能在24小時(shí)內(nèi)消失。 此外，Apimostinel的情緒增強(qiáng)作用似乎是劑量依賴性的，因此更高劑量的抗抑郁作用更為明顯。值得一提的是，在早期試驗(yàn)中，單劑量的Apimostinel提供的緩解抑郁癥狀的癥狀要比SSRIs持續(xù)數(shù)周的緩解率更高。 BTRX-246040
CAS : 1307245-86-8 機(jī)理: NOC 受體拮抗劑 狀態(tài): Phase II 開發(fā)者: BlackThorn Therapeutics 該藥物最初由禮來公司進(jìn)行研究，但現(xiàn)在似乎與黑刺李療法聯(lián)系在一起，并有了一個(gè)新的化學(xué)名稱。2016年發(fā)表的一項(xiàng)概念驗(yàn)證研究報(bào)告稱，LY-2940094(40毫克)是安全的，耐受性好，對(duì)治療人類抑郁癥有效——持續(xù)時(shí)間超過8周。 它作為一種抗抑郁藥物的初步療效通過格里-漢密爾頓抑郁評(píng)分量表(GRID-Hamilton Depression Rating scale)從基線到8周的17個(gè)總分的顯著變化得到證明。此外，研究還發(fā)現(xiàn)LY-2940094在治療的第一周內(nèi)改變了對(duì)情緒刺激的處理——在情緒測試系列中，對(duì)積極面部表情相對(duì)于消極面部表情的認(rèn)知增強(qiáng)就是證據(jù)。LY-2940094的初步調(diào)查數(shù)據(jù)是第一批顯示NOP受體拮抗劑治療抑郁癥的潛力的數(shù)據(jù)。 關(guān)于BTRX-246040是否將繼續(xù)用于治療重度抑郁癥，還是將其作為治療其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療手段而接受調(diào)查，還存在一些爭議。然而，與大多數(shù)抗抑郁藥物相比，BTRX-246040表現(xiàn)出獨(dú)特的作用機(jī)制。拮抗NOC受體似乎能增加大腦幾個(gè)區(qū)域的單胺濃度，增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生，并調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活。 CERC-301
CAS : 808732-98-1 機(jī)理: NMDA 受體 (NR2B-selective) 拮抗劑 狀態(tài): Phase II 開發(fā)者: Cerecor 2013年，FDA授予CERC-301“快速通道指定”，作為抑郁癥和自殺意念的潛在輔助治療藥物。藥效學(xué)研究表明，CERC-301對(duì)NMDA受體NR2B亞基具有高選擇性拮抗作用。它對(duì)NMDA受體NR2B亞基的選擇性親和性被認(rèn)為可以最大限度地降低與其他非選擇性NMDA受體拮抗劑共同發(fā)生的擬精神分裂效應(yīng)(如藥物誘導(dǎo)的精神病)的可能性。 CERC-301的顯影劑Cerecor表明，CERC-301具有快速的抗抑郁活性，從而在給藥幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)就能緩解抑郁癥狀，而不是幾天或幾周。來自CERC-301試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)表明，該藥物耐受性良好且安全。許多人認(rèn)為，CERC-301是正在開發(fā)的治療抑郁癥的NMDA拮抗劑中最有前途的。 CERC-501
CAS : 1174130-61-0 機(jī)理: KOR 拮抗劑 狀態(tài): Phase III 開發(fā)者: Janssen CERC-501是美國禮來公司首次研發(fā)的藥物，名為LY-2456302。然而，在2015年2月，禮來公司將LY-2456302賣給了Cerecor公司，后者將其更名為CERC-501。2016年，CERC-501作為一種抗抑郁II期臨床試驗(yàn)難治性抑郁癥患者達(dá)到效果。 截至2017年8月，Cerecor將CERC-501出售給了Janssen Pharmaceuticals，后者正在繼續(xù)開發(fā)其作為抑郁癥的輔助療法和藥物濫用障礙的干預(yù)療法。藥效學(xué)評(píng)估顯示，CERC-501是一種選擇性的、短效的KOR (kappa阿片受體)拮抗劑。研究表明，激活kappa類阿片受體(KORs)會(huì)引發(fā)煩躁、幻覺和精神幻像效應(yīng)——同時(shí)也會(huì)強(qiáng)化神經(jīng)化學(xué)系統(tǒng)，與獎(jiǎng)賞缺乏綜合癥、慢性壓力和重度抑郁癥有關(guān)。 用CERC-501拮抗kappa阿片受體(KOR)可能通過抵消已有的kappa阿片受體激活而促進(jìn)抗抑郁效果。CERC-501與其他抗抑郁藥(如SSRIs)聯(lián)合使用可產(chǎn)生協(xié)同情緒增強(qiáng)作用(或比單獨(dú)使用任何一種藥物效果更好)。有報(bào)道稱，在三期臨床試驗(yàn)中，CERC-501的副作用不嚴(yán)重。 Liafensine (DB104)
CAS:1198790-53-2 機(jī)理: SNDRI 狀態(tài): Phase II 開發(fā)者: Denovo Biopharma Liafensine (DB104)，原名BMS-820836，是一種SNDRI(5 -羥色胺-去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑)或三層再攝取抑制劑，最初由AMRI開發(fā)，授權(quán)給百時(shí)美施貴寶治療重度抑郁癥。通過二期臨床試驗(yàn)，該藥物表現(xiàn)出與依西酞普蘭(即依地普侖)和度洛西汀(即欣百達(dá))相似的療效。但百時(shí)美施貴寶終止其開發(fā)，主要原因是其療效并不明顯優(yōu)于依地普樂和欣百達(dá)。 它的療效相對(duì)于副作用和濫用潛力可能是Liafensine 被百時(shí)美施貴寶停止開發(fā)的原因。2017年，Denovo Biopharma獲得了Liafensine的許可權(quán)，三重再攝取抑制劑的二期臨床試驗(yàn)仍在繼續(xù)。 JNJ-39393406
CAS : 953428-73-4 機(jī)理: Alpha-7 nAChR 調(diào)制器 狀態(tài): Phase II 開發(fā)者: Janssen JNJ-39393406用于治療重度抑郁癥和戒煙。與目前市場上大多數(shù)抗抑郁藥相比，JNJ-39393406的獨(dú)特之處在于，它僅作為-7煙堿乙酰膽堿受體的選擇性正變構(gòu)調(diào)制器(PAM)。藥效學(xué)研究表明，該藥物不會(huì)與-4-beta-2或-3-beta-4尼古丁乙酰膽堿受體或- 5-HT3受體相互作用。 更重要的是，藥物似乎并沒有與62種受體和酶相互作用。截至2018年2月，JNJ-39393406正在進(jìn)行治療重度抑郁癥和尼古丁戒斷的II期臨床試驗(yàn)。JNJ-39393406以前被研究作為阿爾茨海默病和精神分裂癥的干預(yù)措施，但是，經(jīng)評(píng)估后被放棄了。 Ansofaxine (LY03005)
CAS : 916918-84-8 機(jī)理: SNDRI 狀態(tài): Phase I 開發(fā)者: 綠葉制藥 鹽酸Ansofaxine(LY03005)是綠葉制藥集團(tuán)開發(fā)的用于治療中重度抑郁癥的三重?cái)z取抑制劑(5 -羥色胺-去甲腎上腺素-多巴胺)。對(duì)Ansofaxine的藥效學(xué)評(píng)價(jià)表明，它具有SNDRI的作用，是去文拉法辛的前藥。然而，與去文拉法辛(即Pristiq)相比，Ansofaxine在同時(shí)調(diào)節(jié)血清素和去甲腎上腺素的同時(shí)，具有顯著的多巴胺能效應(yīng)。 到目前為止，Ansofaxine已經(jīng)在兩個(gè)人體試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估，分別有72名和48名參與者。從現(xiàn)有的I期試驗(yàn)數(shù)據(jù)來看，Ansofaxine在40毫克至160毫克的劑量下似乎具有良好的耐受性和安全性。綠葉制藥集團(tuán)認(rèn)為，與目前市面上的抗抑郁藥相比，這種新藥的副作用更少，起效更快。 MIN-117
CAS : 310392-93-9 機(jī)理: SDRI 狀態(tài): Phase II 開發(fā)者: Minerva Neurosciences MIN-117是一種血清素-多巴胺調(diào)制器，由Minerva神經(jīng)科學(xué)公司開發(fā)用于治療重度抑郁癥。其作用機(jī)制針對(duì)受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體的結(jié)合，包括:α- 1a受體;α-1B受體;5-HT2A受體;SERT(羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體);和DAT(多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體)。具體來說，MIN-117被證明是一種5-HT1A和5-HT2A拮抗劑;血清素和多巴胺再攝取抑制劑;α- 1a和α- 1b腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑。 Minerva神經(jīng)科學(xué)提示MIN-117旨在解決重性抑郁癥伴有共病焦慮或焦慮癥狀的患者的未控制癥狀。開發(fā)人員推測MIN-117將比目前市場上的大多數(shù)抗抑郁藥物反應(yīng)更快、更安全、耐受性更好。目前MIN-117作為干預(yù)抑郁癥的臨床試驗(yàn)正處于II期。 Seltorexant (MIN-202)
CAS : 1293281-49-8 機(jī)理: Orexin-2 拮抗劑 狀態(tài): Phase II (complete) 開發(fā)者: Minerva Neurosciences & Janssen Seltorexant，又稱MIN-202 (Minerva)和JNJ-42847922或JNJ-922 (Janssen)，是一種正在研究中的小分子、選擇性orexin受體拮抗劑，由Minerva神經(jīng)科學(xué)和Janssen開發(fā)。臨床試驗(yàn)正在評(píng)估Seltorexant對(duì)重度抑郁癥和失眠的治療效果。據(jù)開發(fā)人員介紹，Seltorexant可以阻斷大腦中促進(jìn)覺醒的神經(jīng)元的激活，特別是通過與orexin 2 (Orx-2)受體結(jié)合。 NSI-189
CAS : 1270138-40-3 機(jī)理: 神經(jīng)發(fā)生誘導(dǎo)物 狀態(tài): Phase III (?) 開發(fā)者: Neuralstem Inc. NSI-189是由Neuralstem公司開發(fā)的一種實(shí)驗(yàn)性藥物，用于治療重度抑郁癥、認(rèn)知障礙和神經(jīng)退行性疾病。NSI-189是通過超過10000個(gè)化合物篩選，以確定哪些在體外(細(xì)胞)誘導(dǎo)最大程度的神經(jīng)發(fā)生。NSI-189在體外和嚙齒類動(dòng)物中都表現(xiàn)出了療效，隨后將在患有重度抑郁癥的人身上進(jìn)行測試。 在II期臨床試驗(yàn)中，NSI-189通過降低220名重性抑郁癥患者的MADRS評(píng)分而未能達(dá)到其主要終點(diǎn)。NSI-189仍將繼續(xù)接受神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療評(píng)估，包括:神經(jīng)病、缺血性中風(fēng)和認(rèn)知障礙。 Rapastinel (GLYX-13)
CAS : 117928-94-6 機(jī)理: NMDA 受體調(diào)制器 狀態(tài): Phase III 開發(fā)者: Allergan Rapastinel(原名GLYX-13)是Allergan公司開發(fā)的一種藥物(在收購Allergan之前由Naurex公司進(jìn)行測試)，作為治療耐藥性抑郁癥(或?qū)?/span>2種或2種以上一線干預(yù)無效的抑郁癥)的輔助干預(yù)手段。這種藥物在口服時(shí)是不活躍的，而在靜脈注射時(shí)是特別設(shè)計(jì)的。它在NMDA受體復(fù)合物的甘氨酸亞基的變構(gòu)位點(diǎn)起選擇性、適度的局部激動(dòng)劑(混合拮抗劑/激動(dòng)劑)的作用。 初步證據(jù)表明Rapastinel作用快速，并產(chǎn)生長期的抗抑郁反應(yīng)。此外，Rapastinel似乎是通過抑制和增強(qiáng)NMDA受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而增強(qiáng)認(rèn)知功能的。無論動(dòng)物年齡多大，給動(dòng)物服用Rapastinel能增強(qiáng)記憶和學(xué)習(xí)能力，還能促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)作用。 Rapastinel被歸類為一種glyxin化合物，來源于修改單克隆抗體的結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)NMDA受體，稱為“B6B21”?；诔醪降脑囼?yàn)數(shù)據(jù)，Rapastinel是治療難治性抑郁癥最有希望的治療手段之一。 SAGE-217
CAS : 1632051-40-1 機(jī)理: GABAA受體調(diào)制器 狀態(tài): Phase II 開發(fā)者: Sage Therapeutics Sage -217是由Sage Therapeutics公司研發(fā)的一種研究性化學(xué)藥物，用于治療重度抑郁癥和產(chǎn)后抑郁癥，以及帕金森病、失眠和癲癇的原發(fā)性震顫。據(jù)Sage Therapeutics公司介紹，Sage -217是一種合成的孕烷神經(jīng)類固醇，它是GABAA受體的一種正變構(gòu)調(diào)制器。SAGE-217的目標(biāo)是改進(jìn)并繼承Brexanolone ——另一種圣人治療抑郁癥的藥物，目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。在用于治療女性產(chǎn)后抑郁癥(PPD)患者的3期試驗(yàn)ROBIN中，達(dá)到了試驗(yàn)的主要和次要終點(diǎn)。重癥抑郁三期失敗。 Travivo (Gepirone ER)
CAS:83928-66-9;83928-76-1 機(jī)理: 5-HT1A 選擇性部分激動(dòng)劑 狀態(tài): 等待 FDA 批準(zhǔn) 開發(fā)者: Fabre-Kramer Pharmaceuticals Travivo (Gepirone ER)是一種抗抑郁藥物，最初因療效問題被FDA多次拒絕。它第一次被否決是在2004年，然后在2007年再次被否決。FDA在2015年審查了Gepirone的數(shù)據(jù)，推翻了他們最初對(duì)該藥物的排斥——給予了有利的評(píng)價(jià)。2016年3月FDA對(duì)Travivo (Gepirone ER)治療重度抑郁癥的療效進(jìn)行了有利的規(guī)定。 原文來源： |
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