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如何修復(fù)受損的心臟:斑馬魚心臟再生背后的關(guān)鍵機(jī)制被揭示

 醫(yī)學(xué)abeycd 2023-10-28 發(fā)布于湖北
心血管疾病,如心臟病發(fā)作,是全世界死亡的主要原因,這是由于心臟的自我修復(fù)能力有限造成的。與人類不同,斑馬魚具有從心臟損傷中恢復(fù)的非凡能力。來自Jeroen Bakkers小組(Hubrecht研究所)的研究人員使用斑馬魚來闡明他們的再生成功。他們發(fā)現(xiàn)了一種新的機(jī)制,可以作為開關(guān)推動心肌細(xì)胞在再生過程中成熟。重要的是,這種機(jī)制在進(jìn)化上是保守的,因?yàn)樗鼘π∈蠛腿祟愋募〖?xì)胞具有非常相似的作用。

這項(xiàng)研究于5月18日發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的研究結(jié)果顯示,研究斑馬魚的自然心臟再生過程并將這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于人類心肌細(xì)胞可能有助于開發(fā)針對心血管疾病的新療法。

據(jù)估計(jì),每年有1800萬人死于心血管疾病。其中許多死亡與心臟病發(fā)作有關(guān)。在這種情況下,血凝塊會阻止向心臟的某些部位供應(yīng)營養(yǎng)和氧氣。結(jié)果,心臟阻塞部分的心肌細(xì)胞死亡,最終導(dǎo)致心力衰竭。盡管存在控制癥狀的療法,但沒有治療方法能夠用功能性成熟的心肌細(xì)胞替換丟失的組織,從而治愈患者。

斑馬魚作為榜樣

與人類不同,斑馬魚等一些物種可以再生心臟。在損傷后90天內(nèi),他們完全恢復(fù)了心臟功能。幸存的心肌細(xì)胞能夠分裂并產(chǎn)生更多的細(xì)胞。這種獨(dú)特的功能為斑馬魚的心臟提供了新的組織來源,以取代失去的心肌細(xì)胞。以前的研究成功地確定了可以刺激心肌細(xì)胞分裂的因素。然而,之后新形成的心肌細(xì)胞會發(fā)生什么以前沒有研究過。

該研究的第一作者Phong Nguyen解釋說:“目前尚不清楚這些細(xì)胞如何停止分裂并足夠成熟,以便它們有助于正常的心臟功能。我們感到困惑的是,在斑馬魚的心臟中,新形成的組織自然成熟并整合到現(xiàn)有的心臟組織中,沒有任何問題。

LRRC10 推動成熟

為了詳細(xì)研究新形成的組織的成熟,研究人員開發(fā)了一種技術(shù),將受傷斑馬魚心臟的厚片培養(yǎng)在體外。這使他們能夠?qū)π募〖?xì)胞中鈣的運(yùn)動進(jìn)行實(shí)時成像。鈣進(jìn)出心肌細(xì)胞的調(diào)節(jié)對于控制心臟收縮很重要,并且可以預(yù)測細(xì)胞的成熟度。研究小組發(fā)現(xiàn),心肌細(xì)胞分裂后,鈣的運(yùn)動會隨著時間的推移而改變。

“新分裂細(xì)胞中的鈣運(yùn)動最初與胚胎心肌細(xì)胞非常相似,但隨著時間的推移,心肌細(xì)胞呈現(xiàn)出成熟的鈣運(yùn)動類型。我們發(fā)現(xiàn),心臟二元組,一種有助于在心肌細(xì)胞內(nèi)移動鈣的結(jié)構(gòu),特別是其組成部分之一LRRC10,對于決定心肌細(xì)胞是分裂還是成熟進(jìn)展至關(guān)重要。缺乏LRRC10的心肌細(xì)胞繼續(xù)分裂并保持不成熟,“Nguyen說。

從魚到人

在Nguyen和他的同事確定了LRRC10在阻止細(xì)胞分裂和啟動斑馬魚心肌細(xì)胞成熟方面的重要性之后,他們繼續(xù)測試他們的發(fā)現(xiàn)是否可以轉(zhuǎn)化為哺乳動物。為此,他們在小鼠和實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的人心肌細(xì)胞中誘導(dǎo)LRRC10的表達(dá)。

引人注目的是,LRRC10改變了鈣的處理,減少了細(xì)胞分裂,并以與斑馬魚心臟中觀察到的類似方式增加了這些細(xì)胞的成熟。Nguyen說:“看到從斑馬魚身上學(xué)到的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)是可以翻譯的,這為LRRC10在患者新療法中的使用開辟了新的可能性,這令人興奮。

臨床影響

發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的研究結(jié)果顯示,LRRC10有可能通過控制心肌細(xì)胞的鈣處理來進(jìn)一步推動心肌細(xì)胞的成熟。這可以幫助那些試圖通過將實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的心肌細(xì)胞移植到受損心臟中來解決哺乳動物心臟缺乏再生能力的科學(xué)家。盡管這種潛在的療法很有希望,但結(jié)果表明,這些實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)胞仍未成熟,無法與心臟的其他部分正常溝通,導(dǎo)致稱為心律失常的異常收縮。

“雖然需要更多的研究來精確定義這些實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的心肌細(xì)胞在用LRRC10治療時的成熟程度,但成熟度的增加可能會改善移植后的整合,”該研究的最后一作者Jeroen Bakkers說。

“此外,目前的心臟病模型通?;谖闯墒斓膶?shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的心細(xì)胞。在實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)的90%有前途的候選藥物未能進(jìn)入臨床,這些細(xì)胞的不成熟可能是這種低成功率的一個因素。我們的結(jié)果表明,LRRC10也可以提高這些模型的相關(guān)性。

因此,LRRC10可以為產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的心肌細(xì)胞做出重要貢獻(xiàn),這些心肌細(xì)胞更準(zhǔn)確地代表典型的成年人心臟,從而提高成功開發(fā)心血管疾病新療法的機(jī)會。

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