阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)，是老年人中高發(fā)病率的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是一種主要的老年癡呆癥，隨著生活水平和醫(yī)療技術(shù)的進步，世界人均壽命逐年延長，老年癡呆癥成了繼心血管疾病和癌癥之后威脅老年人晚年生活三大疾病之一，AD的發(fā)病率隨著年齡的增長而成倍上升，85歲以上老人患病率能達到35％至40％，預(yù)計到 2050 年，世界患病人數(shù)將達到 13150 萬人。

        AD主要以記憶和認(rèn)知功能的進行性、不可逆性損害為臨床特征，其典型的病理變化為廣泛的大腦器質(zhì)性萎縮，在病變區(qū)域有兩個明顯的神經(jīng)病理學(xué)特征：β 淀粉樣蛋白(Amyloid-β, Aβ)在神經(jīng)元之間聚積形成的淀粉樣斑塊沉積，即老年斑(Senile plaques，SP)以及高度磷酸化的微管結(jié)合蛋白即 Tau蛋白(phosphorylated tau, p-Tau)在神經(jīng)元胞體和突觸內(nèi)聚集而形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(Neufibrillary tangles，NFTs)和神經(jīng)元丟失。目前，AD 的病因和發(fā)病機制尚未明確，研究者普遍認(rèn)為，Aβ 或 p-Tau 是 AD 的主要致病物質(zhì)?以其為靶點的免疫療法，主要是通過疫苗刺激機體產(chǎn)生靶標(biāo)抗體或者直接給予治療性抗體對疾病進行治療，能夠減輕 AD 病例改變，有望延緩或者阻止 AD 的疾病進程，因此探究以 Aβ 和 Tau 為靶點的免疫療法對于更好預(yù)防治療 AD 具有重大意義?

一、阿爾茨海默病發(fā)病機理

        AD從1906年被德國醫(yī)生阿爾茨海默發(fā)現(xiàn)并報道以來，其研究歷史已百余年，但其發(fā)病機制仍未明了，通過眾多學(xué)者漫長的研究與探索，相繼提出了多種發(fā)病假說來闡述 AD 的發(fā)病致病機制?而其中最主要和最被廣泛接受的集中假說分別為膽堿能學(xué)說?淀粉樣蛋白級聯(lián)假說與 Tau 蛋白假說。除了上述幾種主流假說外還有基因突變學(xué)說?自由基氧化脅迫學(xué)說?線粒體功能障礙假說以及神經(jīng)炎癥假說等。其中膽堿能學(xué)說最早被提出并在臨床上得到應(yīng)用，而淀粉級聯(lián)假說和 Tau 蛋白假說則是 AD 免疫療法研究的依據(jù)與熱點?

        Aβ是正常腦中大分子肽類物質(zhì)淀粉樣前體蛋白(APP)的降解產(chǎn)物，長度為39 ~ 43個氨基酸，當(dāng)Aβ42濃度增高或結(jié)構(gòu)改變時，可溶性Aβ便聚集成不溶性纖絲狀物，產(chǎn)生神經(jīng)毒性反應(yīng)。由于Aβ42 C末端兩個疏水氨基酸的存在，使得Aβ單體互相聚集形成富含β-片層結(jié)構(gòu)的寡聚體。Aβ寡聚體包括小的低聚物（二聚體和三聚體），中等大小的寡聚體（9聚體，12聚體，Aβ衍生的可擴散配體等）和高分子量的寡聚體（原絲），淀粉樣斑塊中原絲或寡聚體間的疏水氨基酸進一步作用形成纖維（細絲），纖維堆疊在一起形成Aβ淀粉樣斑塊沉積，現(xiàn)代科學(xué)大量研究證實Aβ的沉積是AD發(fā)病機制的首要的啟動者。

二、阿爾茨海默病已上市治療藥物

三、阿爾茨海默癥免疫療法研究進展

1、 AD免疫療法策略

        針對 AD 的免疫療法策略有主動免疫和被動免疫兩種。其中主動免疫是利用疫苗或者免疫原刺激機體產(chǎn)生靶向致病物質(zhì)的特異性抗體，具有免疫原性強，持續(xù)時間長等特點；被動免疫則是向體內(nèi)直接輸入抗體，具有靶點明確，起效快，安全性好等特點。這些免疫療法都旨在清除 AD 患者體內(nèi)的致病物質(zhì)、阻止致病物質(zhì)的聚集或者抑制致病物質(zhì)產(chǎn)生的神經(jīng)細胞毒性作用?在過去的十幾年里，研究者展開了眾多以 Aβ 和 Tau 為靶點的免疫療法的研究，并取得了一定成果?

2、 免疫治療 AD 的機制

        免疫療法被認(rèn)為是治療阿爾茨海默癥最有潛力的策略，目前治療阿爾茨海默癥的疫苗有主動免疫疫苗和被動免疫疫苗，其作用靶點主要有Aβ和Tau蛋白兩類。Aβ作為阿爾茨海默癥的一個主要的病理蛋白，根據(jù)β-淀粉樣蛋白級聯(lián)假說，該蛋白在阿爾茨海默癥的致病過程中處于核心地位，因此，靶向清除該蛋白，是很多疫苗設(shè)計的初衷；Tau蛋白作為阿爾茨海默癥的另一個主要病理蛋白，也是很多疫苗選擇的靶點。不過由于對該蛋白的認(rèn)識較晚，再加上β淀粉樣蛋白級聯(lián)假說的影響， 針對該蛋白的免疫療法出現(xiàn)較晚，目前針對Tau 蛋白疫苗報道較少。以下簡述兩個靶點免疫治療機制：

（1）Aβ靶點免疫治療機制

        已在動物模型上被證實具有顯著療效，但是 Aβ清除的機制尚不明確。目前，有三種假說解釋了免疫治療如何減少大腦中蛋白斑水平。第一種假說是抗 Aβ 抗體 Fc 介導(dǎo)吞噬細胞對蛋白斑進行吞噬。第二種假說是抗 Aβ 抗體直接對 Aβ聚合物進行降解。第三種假說是免疫反應(yīng)介導(dǎo) Aβ 由腦脊液循環(huán)進入血液循環(huán)。

（2）Tau蛋白靶點免疫治療機制

        AD 的第二大病理特征是磷酸化 Tau 蛋白形成的神經(jīng)元纏結(jié)?隨著人們對 AD發(fā)病機制研究的深入，Tau 蛋白逐漸進入研究的中心，成為研究的熱點?Tau 是一種微管相關(guān)蛋白，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中，在星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞中也有表達? Tau 能通過特殊的結(jié)合位點(3R 和 4R 域)與微管結(jié)合起到穩(wěn)定微管的作用?保持微管的穩(wěn)定性，對保持細胞骨架和軸突運輸?shù)耐暾云鹬匾饔?到目前為止，至少已經(jīng)鑒定出 31 個具有生理功能的磷酸化位點?而其他位點(例如 Ser235，Ser 262，Ser 293，Ser 324，Ser 356 和 Thr 231)等的磷酸化可能導(dǎo)致 Tau 的病理性過度磷酸化?過度磷酸化的 Tau 與微管的相互作用喪失,并作為神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)在神經(jīng)元中積累。此外，Tau 聚集體能夠阻礙內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體的功能，導(dǎo)致氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，進而放大 Tau 聚集?目前的免疫治療包括旨在防止病理性 Tau 聚集?穩(wěn)定微管和阻斷 Tau 磷酸化?

3、 Aβ 靶點免疫療法進展

（1） 主動免疫

        Aβ 主動免疫治療是通過注射 Aβ 或其片段，誘導(dǎo)人體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對 Aβ 的抗體。與被動免疫治療相比，主動免疫治療可以誘導(dǎo)出更持續(xù)的針對多克隆 Aβ 的特異性免疫反應(yīng)。早在 1999年，SCHENK 等給予轉(zhuǎn)基因 AD 小鼠模型接種Aβ42 疫苗，結(jié)果顯示可以抑制低齡小鼠 Aβ 斑塊的形成，緩解高齡小鼠 AD 樣神經(jīng)病理的進展。

① AN1792 疫苗

        AN1792 疫苗是首個進入臨床試驗的抗 Aβ 疫 苗，由 Aβ42 免疫原和 QS21 佐劑組成，通過肌內(nèi)注射給藥。然而，由于 6%（18/298）的 AD 患者在治療中出現(xiàn)無菌性腦膜炎，因此入組輕至中度AD 患者的Ⅱ期臨床試驗被迫于 2002 年終止。這種嚴(yán)重的不良反應(yīng)被認(rèn)為是由于 AN1792 疫苗中的 Aβ42 中心含有活化 T 細胞的 T 細胞表位，因此接種后引起 T 細胞和小膠質(zhì)細胞的活化。即便如此，AN1792 疫苗針對 Aβ 的功效獲得了驗證：與未產(chǎn)生抗體的 AD 患者相比，產(chǎn)生抗體應(yīng)答的AD 患者腦實質(zhì)內(nèi)的 Aβ 斑塊得以清除，并且其清除程度與免疫反應(yīng)程度相關(guān)，而且在為期 1 年的觀察期間，AD 患者保持認(rèn)知能力的穩(wěn)定。隨訪研究的結(jié)果顯示，接種 AN1792 疫苗 4.6 年后，有抗體應(yīng)答的 AD 患者可維持很低水平的抗體滴度，并且其日?；顒邮軗p較安慰劑組有所減少。尸檢結(jié)果表明，AD 患者在接種 AN1792 疫苗 14 年后，大腦中仍可保持無 Aβ 斑塊。AN1792 疫苗的臨床試驗結(jié)果證實了 Aβ 主動免疫治療的可行性。為避免發(fā)生腦膜炎等不良反應(yīng)，第 2 代抗 Aβ 疫苗不含 T 細胞表位，其將免疫反應(yīng)導(dǎo)向 Aβ N 端的 B 細胞表位。

② 阿米莫肽（amilomotide，CAD106）疫苗

        CAD106 疫苗是第 2 代抗 Aβ 疫苗，由 QB 噬菌體包裹多重拷貝的 Aβ N 端（Aβ1～6）小片段所構(gòu)成，旨在誘導(dǎo)產(chǎn)生針對 Aβ N 端的特異性抗體，同時不引起 Aβ 特異性 T 細胞反應(yīng)。Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗已經(jīng)證明，CAD106 疫苗對輕至中度 AD 患者是安全且可耐受的，能夠產(chǎn)生令人滿意的抗體反應(yīng)，并且長期治療可以延緩抗體滴度的降低。CAD106 疫苗的主要不良反應(yīng)是頭痛和注射部位反應(yīng)。一項Ⅱ b 期臨床試驗的結(jié)果顯示，CAD106 疫苗（450 μg）+ 明礬佐劑治療輕度 AD 可維持療效與耐受性之間的平衡。由Novartis/Amgen 公司合作開展的Ⅱ～Ⅲ期試驗從2015 年開始招募載脂蛋白 E 等位（apolipoprotein E allele，APOE）ε4 基因純合的無認(rèn)知障礙的臨床前期 AD 患者，旨在評估 CAD106 疫苗對認(rèn)知和潛在 AD 臨床發(fā)作風(fēng)險的影響。該試驗已于 2020年 7 月終止，目前還未發(fā)布任何結(jié)果。

③ ABvac40 疫苗

        ABvac40 疫苗（Araclon Biotech 公司研制）由與鎖孔帽貝血藍蛋白（keyhole limpet hemocyanin，KLH）偶聯(lián)的 Aβ40 的 B 細胞表位Aβ33～40 肽段構(gòu)成，是最早靶向 Aβ40 肽段 C端的疫苗之一。與靶向 Aβ N 端的抗體不同，ABvac40 疫苗產(chǎn)生的抗體不會識別插入細胞膜的Aβ 前體 APP，避免了潛在的神經(jīng)元毒性，并且可以識別 N 端截短或修飾的 Aβ 肽段（如高毒性的pyroglutamate-3 Aβ），提供額外的保護效應(yīng)。入組輕至中度 AD 患者的Ⅰ期臨床試驗的結(jié)果表明，ABvac40 疫苗是安全的，并且可以產(chǎn)生較好的免疫反應(yīng) ；主要的不良反應(yīng)是頭痛、尿路感染和注射部位反應(yīng)。為進一步評估Bvac40 疫苗的臨床效果，入組輕度 AD 患者的Ⅱ期臨床試驗已于 2018 年 2 月啟動，2022 年 3月公布的II期臨床實驗第一部分結(jié)果，結(jié)果顯示在失憶性輕度認(rèn)知障礙和非常輕度阿爾茨海默病患者中，ABvac40和安慰劑之間沒有顯著的安全性區(qū)別；在免疫原性方面，接種6劑ABvac40導(dǎo)致抗Aβ40特異性抗體水平的顯著升高，高于在I期臨床試驗（接種3劑）中觀察到的水平。目前，研究人員正在評估探索性疾病生物標(biāo)志物的變化，以及ABvac40對認(rèn)知和生活質(zhì)量的影響。這一試驗的第二部分已按計劃進行，預(yù)計2022年12月結(jié)束。

④ ACI-24 疫苗

        ACI-24 疫苗（AC Immune 公司研制）由多個Aβ1～15 肽段構(gòu)成，2 端均連接棕櫚酰賴氨酸，旨在模擬 Aβ 聚集后的構(gòu)象。ACI-24 疫苗可以在不激活 Aβ 特異性 T 細胞應(yīng)答的情況下引起抗體反應(yīng)，從而避免中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥等不良反應(yīng)。臨床前研究的結(jié)果顯示，ACI-24 疫苗可以通過輔助型 T 細 胞2的應(yīng)答反應(yīng)，誘導(dǎo)高滴度的抗Aβ IgG2b抗體。在入組輕至中度 AD 患者的Ⅰ期臨床試驗中，所有試驗劑量均是安全的，未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并且觀察到高劑量組患者大腦中的淀粉樣蛋白減少且認(rèn)知功能良好。為進一步評估 ACI-24 疫苗誘導(dǎo)抗 Aβ抗體反應(yīng)的能力、安全性和耐受性，入組輕度 AD 患者的Ⅱ期臨床試驗已于 2018 年 6 月啟動。

⑤ UB-311 疫苗

        UB-311 疫苗由 2 個合成的 N 端 Aβ1～14 肽 段（B 細胞表位）作為免疫原。將 2 個肽段連接到 2 個不同外源的輔助性 T 細胞表位構(gòu)成嵌合肽，其目的是增強免疫原性，同時降低佐劑的用量。UB-311 疫苗配制于含有 CpG 寡脫氧核苷酸（oligodeoxynucleotide，ODN）的輔助型 T 細胞 2 導(dǎo)向系統(tǒng)，有利于促進 B 細胞免疫反應(yīng)和調(diào)控輔助型T細胞2反應(yīng)，避免輔助性T細胞1引起的炎癥反應(yīng)。臨床前的體內(nèi)試驗結(jié)果表明，UB-311 疫苗未引發(fā)小膠質(zhì)細胞或星形膠質(zhì)細胞的激活，未發(fā)生 CD3+、CD4+ 或 CD8+ T 細胞浸潤。Ⅰ期臨床試驗的結(jié)果顯示，UB-311 疫苗的安全性和耐受性良好，在所有的 AD 患者中均誘導(dǎo)出高水平的針對 Aβ1 ～ 10 表位的特異性抗體，其中輕度 AD 患者表現(xiàn)出認(rèn)知功能的改善。由 United Neuroscience 公司開展的Ⅱ期臨床試驗于 2018 年 8 月啟動，旨在評估 UB-311 疫苗的免疫原性和患者認(rèn)知能力的變化，但由于治療方案不恰當(dāng)，試驗于 2019 年 10 月提前結(jié)束。

⑥ 其他的第 2 代抗 Aβ 疫苗

        除了前述 4 種已獲得Ⅰ期臨床試驗數(shù)據(jù)的抗Aβ疫苗以外，Lu AF20513 是由破傷風(fēng)毒素肽段隔開的3個Aβ1～12 肽段制成的疫苗，旨在刺激破傷風(fēng)相關(guān)記憶 T 細胞產(chǎn)生對 Aβ 的抗體反應(yīng)。這項研究取得了較好的臨床前研究成果，其Ⅰ期臨床試驗已于 2019 年 5 月結(jié)束，但尚未公布結(jié)果。其他的第 2 代抗 Aβ 疫苗也正在研發(fā)之中， 如ACC-001、AffitopeAD02 和 V950 疫苗，已證實其安全性和耐受性，但并未表現(xiàn)出明顯的臨床效應(yīng)，目前相關(guān)試驗均已停止。其中，ACC-001 疫苗以 Aβ N 端 Aβ1～7 肽段作為免疫原，已經(jīng)開展了多項入組輕至中度 AD 患者的Ⅱ期臨床試驗，結(jié)果表明其安全性和耐受性良好；然而，治療組與對照組的認(rèn)知功能和腦脊液中生物學(xué)標(biāo)志物的水平卻無顯著差異，這可能與抗體效價不足、免疫原性差、治療時間短以及樣本不足等因素有關(guān)。

圖1 主動免疫疫苗研究進展匯總

(2) 被動免疫

        在被動免疫治療中，抗體在體外產(chǎn)生，并直接注射到患者體內(nèi)。抗Aβ的特異性單克隆抗體在PDAPP小鼠模型中首次證明了針對AD的被動免疫治療效果。在6個月的過程中，發(fā)現(xiàn)小鼠的Aβ水平降低，而Fc受體介導(dǎo)的Aβ吞噬作用增加。隨后，人們開發(fā)了多種抗Aβ抗體，包括bapineuzumab、gantenerumab、crenezumab，solanezumab和aducanumab，以及BAN 20401。

圖2 被動免疫疫苗研究進展匯總

① Bapineuzumab是第一種針對Aβ斑塊并誘導(dǎo)Fc受體介導(dǎo)吞噬作用的人源化抗體。在第一階段和第二階段試驗中，結(jié)果表明，對不攜帶APOEε4基因的患者來說，認(rèn)知方面有益處，并且確立了總體安全性和耐受性。這促使bapineuzumab進入III期試驗。然而，發(fā)現(xiàn)對認(rèn)知和淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）的體征沒有明顯的治療效果，導(dǎo)致研究終止。

② Gantenerumab是一種人源抗體，與Aβ的N端具有亞毫摩爾水平的親和力。該抗體已被證明通過與斑塊結(jié)合后誘導(dǎo)吞噬作用的機制降低Aβ水平。在第1階段試驗期間，表明抗體是安全和可耐受的。隨后在第二階段和第三階段進行了進一步研究，但認(rèn)為總體無臨床益處。

③ Crenezumab是一種人源化抗aβ抗體，可抑制aβ在單體、低聚物和纖維形式中的聚集，同時也有助于解聚過程。在第1階段試驗中，抗體表現(xiàn)出足夠的安全性，沒有副作用。在第二階段臨床試驗采用更高濃度的抗體，觀察到腦脊液中β-淀粉樣蛋白的增加。然而，認(rèn)知沒有變化。對患者腦脊液（CSF）樣本進行的低聚物Aβ超敏免疫分析發(fā)現(xiàn)，85%以上的患者CSF中低聚物Aβ水平降低，這表明治療達到了大腦的預(yù)期目標(biāo)。

④ Solanezumab是另一種針對可溶性Aβ的人源化單克隆抗體。在早期臨床試驗中，中度AD患者的認(rèn)知沒有改善。然而，輕度AD患者的惡化率有所降低。然而，2013年開始的第三階段試驗在治療期間未能提供任何具有統(tǒng)計意義的結(jié)果。

⑤ Aducanumab是一種與聚集的Aβ結(jié)合的人源單克隆抗體。由于未達到主要目標(biāo)，2019年3月，aducanumab的第三階段研究暫停。然而，2019年10月，FDA再次開始審批aducanumab。2021年6月，FDA批準(zhǔn)了aducanumab，但由于對治療有效性的評估結(jié)果相互矛盾，圍繞這一決定存在爭議。標(biāo)準(zhǔn)的正常途徑?jīng)]有得到批準(zhǔn)，但FDA選擇了加速批準(zhǔn)。人們對這一決定做出廣泛的批評，涉及aducanumab是否有任何認(rèn)知益處，或者它是否只會帶來虛假的希望，因為它實際上不會阻止疾病的進展。目前，正在等待2030年結(jié)束的上市后試驗，以證明該藥物具有認(rèn)知益處。

⑥ BAN2401靶向大的可溶性Aβ原纖維。在第1階段試驗期間，對安全性和耐受性進行了測試，輕度至中度AD患者沒有ARIA報告。隨后，在第二階段試驗中測試12個月的認(rèn)知改善和安全性。然而結(jié)果顯示，在12個月的時間段內(nèi)沒有認(rèn)知益處。目前，一項為期4年的大型BAN2401研究正在進行中，以確定β淀粉樣蛋白和認(rèn)知功能的變化，該試驗將持續(xù)到2027年10月。

4、 Tau蛋白靶點免疫療法進展

（1） 主動免疫

        人類首個靶向Tau的疫苗是AAD vac1，該疫苗針對Tau蛋白的三個位點pThr23，pThr217，pThr181。該疫苗是以鑰孔戚血藍蛋白(KLH)為載體，旨在誘導(dǎo)產(chǎn)生靶向 Tau-Tau相互作用的抗體DC8E8?2013年Novak等人在奧地利開展了AADvac1 的 I 期臨床試驗?主要治療輕度至中度AD的50至85歲患者?實驗結(jié)果顯示，在 30 名參與者中，29 人產(chǎn)生了IgG 免疫反應(yīng)，AADvac1 具有良好的安全性和免疫原性?隨后，開展了 AADvac1 的 II 期臨床試驗,其結(jié)果尚未公布?ACI-35是一種以脂質(zhì)體為基礎(chǔ)的疫苗，該疫苗含有一種合成的磷酸化肽，用于模擬PS396/PS404 處 Tau 蛋白的磷酸化表位?2013 年 Clara Theunis 等人利用該疫苗分別對野生型以及 Tau-p301L AD 模型小鼠進行免疫，結(jié)果顯示，疫苗能夠在野生型小鼠以及 Tau-p301L AD 模型小鼠中誘導(dǎo)產(chǎn)生強有力的抗體反應(yīng)，且沒有引起炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)出良好的安全性?靶向 Tau 的主動免疫療法雖然興起的比較晚，但在 AD 的治療方面顯示出了極大的優(yōu)勢?

（2） 被動免疫

        靶向 p-Tau 的被動免疫是通過抗體識別病理 p-Tau，從而降低病理 p-Tau 的聚集、阻斷其傳播或者對其進行清除。被動免疫與主動免疫相比，具有更好的特異性，并降低了免疫的不良反應(yīng)?

        BIIB092 是人源化的 IgG4 單克隆抗 Tau 抗體，該抗體能夠識別 Tau 的 N 端序列，從而降低腦脊髓液中游離 Tau 的水平?該抗體目前正在進行 II 期臨床試驗?ABBV-8E12 是一種針對病理 Tau 聚集體的單克隆抗體，該抗體可以識別 Tau 的 N 端序列，初步研究表明，在 p301sTau 轉(zhuǎn)基因小鼠中，ABBV-8E12 單克隆抗體能夠顯著降低小鼠腦神經(jīng)原纖維病理和不溶性 Tau 含量。第一階段臨床實驗中對 30 例進行性核上性麻痹(PSP)患者進行了單一劑量 ABBV-8E12 的測試，ABBV-8E12表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性?在II期臨床試驗中利用輕度AD患者，評估了多劑量 ABBV-8E12 的安全性和長期耐受性，并評估其延緩認(rèn)知能力下降的能力，這項研究預(yù)計將于 2021 年完成。RO7105705 是一種靶向人 Tau 所有六種亞型N端的單克隆抗體，對Tau單體以及寡聚體均有較好的靶向性，臨床前實驗顯示 RO7105705 減少了 p301L Tau 轉(zhuǎn)基因小鼠腦中的 Tau 病理和血漿 Tau 水 平，并在 2016 年進行的 I 期臨床試驗中顯示出了良好的安全性?隨后，RO7105705抗體進入了II期臨床實驗，這項研究預(yù)計到2021年完成?綜上所述，目前以Tau為靶點的免疫療法已經(jīng)取得了一定的進展，而越來越多的研究表明 Tau 與阿爾滋海默癥的相關(guān)性優(yōu)于Aβ，因此Tau免疫療法充滿希望，前景廣闊?

5、 其他種類免疫療法

（1） DNA疫苗

        DNA疫苗可以簡單理解為，需要載體介導(dǎo)人為編碼的 DNA片段。根據(jù)載體的不同，DNA 疫苗可分為病毒載體相關(guān)和非病毒載體 DNA 疫苗。DNA 疫苗可通過皮膚注射，肌肉注射，或鼻內(nèi)接種等多種途徑進入體內(nèi)。在載體的引導(dǎo)下，目的 DNA片段進入到受體細胞（如肌細胞，黏膜細胞）中。進入宿主細胞的 DNA 將會表達目的基因上的特異性蛋白，相繼被機體免疫系統(tǒng)識別、引起特異性免疫。因此，可以通過人為設(shè)定疫苗的 DNA 片段，去除可能引起副反應(yīng)的片段，加入增強子，增加目的片段的循環(huán)次數(shù)，或添加分子佐劑改變免疫反應(yīng)類型等手段，有效地調(diào)控免疫強度和免疫反應(yīng)的方向。DNA 疫苗彌補了傳統(tǒng)免疫治療 AD 的不足，被眾多學(xué)者所青睞。

        2008 年，Movsesyan 等設(shè)計了一種新型 DNA 疫苗，該疫苗由 CMV 增強子調(diào)控，含有 3 個重復(fù)序列的 Aβ1-11片段（增加抗原性）、一個非自主性 T 細胞表位 PADRE（調(diào)控產(chǎn)生非 Aβ特異性 T 細胞免疫）以及一個分子佐劑 MDC（可以增加巨噬細胞的趨化作用）。該實驗的 DNA 治療效果令人鼓舞，因為它可以有效減少蛋白斑水平，改善行為學(xué)指標(biāo)，又避免了 Th1 反應(yīng)所致的炎性反應(yīng)和腦出血，具有臨床應(yīng)用價值。Novartis 公司開發(fā)了第一個第二代 Aβ 疫苗 CAD106。它是由多個 Aβ1-6 重復(fù)序列組成，并與噬菌體 Qβ 來源的病毒樣顆粒（VLP）相偶聯(lián)。2005 年，CAD106 的Ⅰ期臨床試驗在瑞典進行，試驗結(jié)果證明抗體安全有效，Ⅱ期臨床試驗正在進行中。此外，有研究發(fā)現(xiàn)髓鞘源性的神經(jīng)抑制因子（NOIs）如：TNR，MAG，Nogo，OMGP 等能抑制 CNS 軸突再生，并可以通過主動免疫引起脫髓鞘[30]。因此針對髓鞘源性的 NOIs 的免疫可成為治療神經(jīng)退行性疾病的新靶點。近年來，肖志成教授科研團隊設(shè)計了針對 NOIs 的重組 DNA 疫苗，在多種神經(jīng)損傷和神經(jīng)退行性疾病研究方面取得重要進展。2013 年，針對NOIs 的重組 DNA 疫苗應(yīng)用于 AD 模型的治療，發(fā)現(xiàn)疫苗不僅能阻止神經(jīng)元的丟失，還能減少 Aβ 的沉積，改善行為學(xué)指標(biāo)，減少膠質(zhì)細胞的活化，為 DNA 疫苗治療開拓了新的思路。

（2） 靜注人血丙種球蛋白（IVIG）免疫療法

        IVIG 是由人血漿蛋白分離提取免疫球蛋白組分，經(jīng)加工除去抗體及補體活性而成，含有人體多種抗體成分。研究表明，人丙種球蛋白本身含有抗 Aβ 的抗體，但特異性抗體水平較低且亞型較多。Relkin 等對 IVIG 的治療作用進行了初步研究。他們對 8 例 AD 患者進行 18 個月的 IVIG 注射治療。研究發(fā)現(xiàn)：患者可以良好地耐受 IVIG，并未發(fā)現(xiàn)副反應(yīng)。每次注射后，患者血漿中抗 Aβ 的抗體水平升高。同時，IVIG 可以改善AD 患者的認(rèn)知和智能狀況，降低腦脊液中的 Aβ 水平，而且能增加血漿中 Aβ 水平。目前Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

四、總結(jié)

        DNA 疫苗具有其多種優(yōu)勢，但目前還不能完全排除疫苗 DNA 隨機整合到宿主染色體的可能性和抗原提呈引起的炎性反應(yīng)風(fēng)險；目前大多數(shù)主動免疫和被動免疫疫苗的臨床試驗均以失敗告終，問題主要集中在安全性和體內(nèi)抗體維持時間等方面。主動免疫在體內(nèi)抗體維持時間方面，和被動免疫單克隆抗體制備的高成本方面，比被動免疫更具優(yōu)勢，但疫苗設(shè)計時在安全性方面需要避免產(chǎn)生自身抗體和Th1 型副反應(yīng)。

參考文獻

[1] Hoskin, J.L., et al., Tau immunotherapies for Alzheimer's disease. Expert Opin Investig Drugs, 2019. 28(6): 545-554.

[2] Penke, B., M. Sz?cs, and F. Bogár, Oligomerization and Conformational Change Turn Monomeric β-Amyloid and Tau Proteins Toxic: Their Role in Alzheimer's Pathogenesis. Molecules, 2020. 25(7).

[3] 張夢澤,王侃,管陽太.β淀粉樣蛋白免疫治療阿爾茨海默病的研究進展[J].神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志,2021,17(04):140-149.

[4] 張宇,付璐.阿爾茨海默病以Aβ和Tau為靶點的免疫療法研究進展[J].中國免疫學(xué)雜志,2022,38(05):626-631.