為了解我國(guó)藥物性肝損傷相關(guān)不良反應(yīng)（DILI-related ADR）的發(fā)生特點(diǎn)和規(guī)律，為我國(guó)DILI防控及藥品安全科學(xué)監(jiān)管提供數(shù)據(jù)支撐，在重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)等課題支持下，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心、首都醫(yī)科大學(xué)等單位與國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心合作，利用信息技術(shù)構(gòu)建數(shù)據(jù)字典，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化及智能匹配校對(duì)，結(jié)合WHO-UMC ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)結(jié)果，從2012~2016年600余萬(wàn)份ADR數(shù)據(jù)中篩選出了DILI-related ADR報(bào)告94593份，建立了國(guó)際最大的DILI-related ADR專業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)，首次開(kāi)展并完成了中國(guó)大陸DILI-related ADR調(diào)查，基本摸清了我國(guó)DILI-related ADR“家底”，主要研究結(jié)果如下：

1. 我國(guó)藥物性肝損傷相關(guān)不良反應(yīng)的總體流行趨勢(shì)

調(diào)查分析顯示，2012~2016年DILI-related ADR上報(bào)數(shù)呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)，5年間增長(zhǎng)了62%。同時(shí)新發(fā)現(xiàn)近400種藥品具有潛在的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。這一方面提示我國(guó)日趨完善的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系有助于發(fā)現(xiàn)和收集DILI等藥品安全風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)；另一方面提示隨著人民健康醫(yī)療需求和臨床用藥數(shù)量的增長(zhǎng)，導(dǎo)致DILI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也在不斷增加。

2. 我國(guó)藥物性肝損傷相關(guān)不良反應(yīng)的人口學(xué)特點(diǎn)

調(diào)查分析顯示，在2012~2016年DILI-related ADR報(bào)告中，按性別計(jì)算，男性人群占比約60%，女性人群占比約40%。按年齡計(jì)算，18歲以下人群占5.32%，18~39歲人群占28.63%，40~59歲人群占38.00%，60歲以上人群占28.06%，這與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的DILI年齡構(gòu)成比基本一致，似乎中青年是DILI的高危人群。但經(jīng)全人群人口校正后發(fā)現(xiàn)，不同年齡人群的DILI-related ADR報(bào)告數(shù)與年齡之間呈明顯的正相關(guān)，即人群年齡越大，報(bào)告數(shù)越高，尤以老年人群為甚，這主要可能與老年人的肝臟代謝解毒能力下降有很大關(guān)系。本研究“改寫”了國(guó)際DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的年齡構(gòu)成比，提示老年、男性是發(fā)生DILI的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，從人口學(xué)角度為防控DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提供了重要依據(jù)。

3. 我國(guó)藥物性肝損傷相關(guān)不良反應(yīng)的藥物構(gòu)成特點(diǎn)

調(diào)查分析顯示，在2012~2016年DILI-related ADR報(bào)告中，化學(xué)藥占94.5%，中草藥占4.5%，生物藥占0.8%，其他占0.2%；DILI-related ADR報(bào)告頻次前50名的懷疑藥物均為化學(xué)藥和生物藥。在化學(xué)藥中，抗生素、心血管藥物、抗腫瘤藥位居前三位，其中抗生素以抗結(jié)核藥為主，抗結(jié)核藥的DILI-related ADR以欠發(fā)達(dá)地區(qū)為主。

調(diào)查分析提示，中草藥不是我國(guó)DILI的主要原因，對(duì)中草藥肝損傷問(wèn)題的嚴(yán)重性，不要夸大，但也不要小視。中草藥DILI-related ADR報(bào)告雖然占比很低，且DILI-related ADR報(bào)告頻次前50名可疑損肝藥物中沒(méi)有中草藥品種，但疑有肝損傷的中草藥及相關(guān)制劑品種多而分散，且絕大多數(shù)在藥品說(shuō)明書(shū)沒(méi)有肝損傷相關(guān)警示，還有的患者只是為了養(yǎng)生保健服用某些中草藥產(chǎn)品而發(fā)生了DILI，其風(fēng)險(xiǎn)獲益比是不合理的；而化學(xué)藥DILI-related ADR占比雖然接近95%，但絕大多數(shù)在藥品說(shuō)明書(shū)中均有警示，且風(fēng)險(xiǎn)獲益比是較明確的。此外，中草藥肝損傷問(wèn)題，不僅影響公眾用藥安全，而且影響中醫(yī)藥事業(yè)和產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。因此，從風(fēng)險(xiǎn)可預(yù)測(cè)性及風(fēng)險(xiǎn)影響面看，中草藥肝損傷防控難度和挑戰(zhàn)更甚于化學(xué)藥。

另值得一提的是，本文調(diào)查發(fā)現(xiàn)中草藥在我國(guó)DILI-related ADR中的占比為4.5%，而茅益民教授等報(bào)道中草藥和保健食品在中國(guó)大陸DILI中的占比為26.81%，二者看上去相去甚遠(yuǎn)，其主要原因可能是前者以DILI-related ADR報(bào)告計(jì)算，后者是以符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的DILI病例計(jì)算。因此，中草藥肝損傷風(fēng)險(xiǎn)防控應(yīng)當(dāng)關(guān)口前移，實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)，最大限度地減少DILI-related ADR向DILI的發(fā)展。

4. 我國(guó)不同社會(huì)發(fā)展地區(qū)藥物性相關(guān)不良反應(yīng)的藥物構(gòu)成特點(diǎn)

根據(jù)國(guó)際通用的社會(huì)人口發(fā)展指數(shù)（socio-demographic index, SDI）五級(jí)分層，我國(guó)涉及中低、中、中高三個(gè)層級(jí)，SDI低層級(jí)地區(qū)抗生素占比高，SDI高層級(jí)地區(qū)心血管藥和抗腫瘤藥占比高。提示不同社會(huì)發(fā)展程度的地區(qū)防控DILI的側(cè)重點(diǎn)應(yīng)有所不同，這為我國(guó)加強(qiáng)藥品安全監(jiān)管、指導(dǎo)藥源性損害精準(zhǔn)防控提供了重要參考。

該論文已在線發(fā)表于Acta Pharmaceutica Sinica B。解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肖小河教授和國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心沈傳勇主任為共同通訊作者，首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院王伽伯教授、國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心宋海波主任藥師和解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心&北京中醫(yī)藥大學(xué)博士生葛斐林為共同第一作者。