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JAK/STAT信號(hào)通路被認(rèn)為是細(xì)胞功能中的中心通信節(jié)點(diǎn)之一。在JAK/STAT信號(hào)通路中已鑒定出50多種細(xì)胞因子和生長因子，如激素、干擾素（IFN）、白細(xì)胞介素（ILs）和集落刺激因子。JAK/STAT介導(dǎo)的下游涉及造血、免疫適應(yīng)、組織修復(fù)、炎癥、細(xì)胞凋亡和脂肪生成。JAK/STAT成分的缺失或突變與人類的許多疾病有關(guān)。JAK與細(xì)胞因子受體非共價(jià)結(jié)合，介導(dǎo)受體的酪氨酸磷酸化，并募集一種或多種STAT蛋白。酪氨酸磷酸化STAT二聚化，然后通過核膜運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞核，以調(diào)節(jié)特定基因。盡管STAT可以被部分重疊的細(xì)胞因子激活，但不同的STAT具有非重復(fù)的生物學(xué)效應(yīng)。 JAK/STAT信號(hào)通路深刻影響了最近對人類健康和疾病的理解。許多論文報(bào)道了這種途徑在惡性腫瘤和自身免疫性疾病中的重要性。因此，抑制JAK/STAT途徑對于治療各種疾病是有希望的。目前，許多JAK抑制劑已在許多臨床環(huán)境中取得療效，目前正在研究更多藥物。 JAK/STAT信號(hào)通路的發(fā)現(xiàn) JAK/STAT的家族成員 ??JAK家族 ??STAT家族 JAK/STAT信號(hào)通路的激活和調(diào)節(jié) ??經(jīng)典通路 ??非經(jīng)典通路 ??正調(diào)控 ??負(fù)調(diào)控 JAK/STAT和其他通路之間的信號(hào)串擾 人類疾病中的JAK/STAT 抑制劑 結(jié)論和展望 Immunoway相關(guān)產(chǎn)品  JAK/STAT信號(hào)通路的發(fā)現(xiàn) JAK/STAT信號(hào)通路是在研究干擾素如何導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子激活時(shí)首次發(fā)現(xiàn)的。1990年，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄激活因子干擾素刺激基因因子3（ISGF3）是一種對干擾素-α有反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子，由多條相互作用的多肽鏈組成 (48, 84, 91,113?kDa)。1992年，F(xiàn)u報(bào)道了ISGF3的113、91和84kD（ISGF3α）蛋白含有保守的SH2和SH3結(jié)構(gòu)域。此外，特異性IFN-α誘導(dǎo)的細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶可以磷酸化并激活I(lǐng)SGF3α，進(jìn)而提出了IFN-α誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的直接效應(yīng)模型，揭示了JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)途徑的信號(hào)傳導(dǎo)模式。后來的研究發(fā)現(xiàn)ISGF3由STAT1、STAT2和IRF9組成。此后，在1993年至1995年間，由幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5和STAT6。 JAK的發(fā)現(xiàn)發(fā)生在1989年至1994年。1989年，Wilks等人鑒定出酪氨酸激酶具有可識(shí)別的激酶結(jié)構(gòu)域和假激酶結(jié)構(gòu)域。1991年，他們發(fā)現(xiàn)了第二種具有這種特征的酪氨酸激酶。Wilks將其稱為JAK1和JAK2。另外兩種JAKs，酪氨酸激酶2（TYK2）和JAK3，于1990年和1994年被鑒定。JAKs和STATs之間的聯(lián)系始于1992年，當(dāng)時(shí)Velazquez等人發(fā)現(xiàn)TYK2是IFN-α/β信號(hào)通路中的一種必需蛋白。后來，Müller等人發(fā)現(xiàn)，IFN依賴性信號(hào)傳導(dǎo)需要JAK來磷酸化STAT。因此，在20世紀(jì)80年代末至90年代初，完成了JAK/STAT信號(hào)通路的組成部分和概述。對JAK/STAT途徑的更多蛋白質(zhì)和功能的研究一直持續(xù)到現(xiàn)在，使得JAK/SSTAT景觀更加豐富。  JAK/STAT通路的家族成員 JAK/STAT信號(hào)通路在進(jìn)化上是保守的。它由配體-受體復(fù)合物、JAK和STAT組成。JAK家族有4個(gè)成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。 STAT家族包括7個(gè)成員：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5和STAT6。 以下，按家族介紹它們。  JAK家族由非受體酪氨酸蛋白激酶組成（圖1）。當(dāng)細(xì)胞因子與其受體結(jié)合時(shí)，酪氨酸激酶被激活并傳遞調(diào)節(jié)信號(hào)。JAK家族有四個(gè)主要成員，JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK3僅在骨髓和淋巴系統(tǒng)以及內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞中表達(dá)，其他成員在幾乎所有組織中表達(dá)。JAK均由七個(gè)同源結(jié)構(gòu)域組成（JAK同源結(jié)構(gòu)域，JH）。從羧基末端開始，JH1是第一個(gè)JH，稱為激酶結(jié)構(gòu)域，由大約250個(gè)氨基酸殘基組成。JH1編碼構(gòu)成磷酸化底物的激酶結(jié)構(gòu)域的激酶蛋白；JH2是PK結(jié)構(gòu)域。JH2在結(jié)構(gòu)上類似于激酶結(jié)構(gòu)域，但沒有激酶活性，其主要功能是調(diào)節(jié)激酶結(jié)構(gòu)域的活性。假激酶結(jié)構(gòu)域參與JAK和STAT的相互作用，PK結(jié)構(gòu)域還可以通過與激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合來抑制Tyr激酶活性；JH3和JH4的一半構(gòu)成Src同源結(jié)構(gòu)域2（SH2），JH4、JH5、JH6和JH7的一半組合構(gòu)成FERM結(jié)構(gòu)域，SH2和FERM結(jié)構(gòu)主要調(diào)節(jié)JAK和細(xì)胞因子受體膜近端box1/2區(qū)域的結(jié)合。
圖1 JAK的結(jié)構(gòu)  Y1038/Y1039在JAK1中是一種保守的酪氨酸，構(gòu)成激活環(huán)的重要部分。每個(gè)JAK的SH1結(jié)構(gòu)域中雙酪氨酸的磷酸化導(dǎo)致底物結(jié)合的更有利構(gòu)象。JAK1在組織中廣泛表達(dá)，可磷酸化所有STAT。JAK1被四個(gè)細(xì)胞因子受體家族磷酸化：（1）具有γc受體亞基、IL-2受體、IL-4受體、IL-7受體、IL-9受體和IL-15受體的細(xì)胞因子受體；（2）II類細(xì)胞因子受體包括IFNα/β受體、IFN-γ受體和IL-10家族細(xì)胞因子受體；和（3）具有g(shù)p130亞基的受體，包括IL-6受體、IL-11受體、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（CNTF）受體、抑癌素M（OSM）受體、白血病抑制因子（LIF）受體和心肌營養(yǎng)素-1（CT-1）受體。JAK1被IL-3、IL-5、IL-7、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）或粒細(xì)胞集落刺激因素（G-CSF）激活后可促進(jìn)機(jī)體造血功能。JAK1?/? 小鼠圍產(chǎn)期死亡，分別表現(xiàn)出由LIF和IL-7信號(hào)缺陷引起的神經(jīng)疾病和嚴(yán)重淋巴細(xì)胞損傷。 JAK2中保守的酪氨酸位點(diǎn)為Y1007和Y1008。與JAK1相似，JAK2也可被gp130受體家族和II類細(xì)胞因子受體家族成員磷酸化。它還參與IL-3受體家族（IL-3R、IL-5R和GM-CSF受體）和單鏈?zhǔn)荏w[如促紅細(xì)胞生成素受體（EPO）、生長激素（GH）受體、催乳素受體和血小板生成素（TPO）受體]的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。JAK2敲除小鼠在妊娠約12天時(shí)死亡，主要是由于EPO介導(dǎo)的造血功能受損。因此，JAK2敲除小鼠和EPO敲除小鼠的胚胎致死率非常相似。JAK2敲除小鼠表現(xiàn)出IFN-γ相關(guān)生物反應(yīng)的特異性缺陷，但它們對IFN-α或IFN-β無反應(yīng)。 JAK3中的Y980/Y98是保守的磷酸化位點(diǎn)。JAK3主要參與IL-2受體、IL-4受體、IL-7受體、IL-9受體、IL-15受體和IL-21受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些受體是帶有γ受體鏈的γC受體。JAK3敲除小鼠由于缺乏γC信號(hào)而導(dǎo)致淋巴細(xì)胞產(chǎn)生存在缺陷。這些小鼠極有可能患有嚴(yán)重的聯(lián)合免疫缺陷，但JAK3敲除小鼠在沒有特定病原體的情況下仍能存活。IL-2、IL-4和IL-7通過JAK3傳遞生長信號(hào)，JAK3缺陷小鼠的自身反應(yīng)性T細(xì)胞被永久激活。缺乏JAK3可能導(dǎo)致常染色體隱性聯(lián)合免疫缺陷，這表明JAK3在T細(xì)胞的陰性選擇和外周T細(xì)胞正常表型和功能的維持中起著重要的調(diào)節(jié)作用。 Tyk2中的Y1054/Y1055是保守的磷酸化位點(diǎn)。Tyk2是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的JAK家族成員，最初被發(fā)現(xiàn)能夠傳遞IFN-α/β信號(hào)。后來發(fā)現(xiàn)，Tyk2也參與IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、和IL-23信號(hào)傳導(dǎo)。有趣的是，Tyk2敲除小鼠并沒有完全喪失細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)，并且在IFN-α、IFN-β和IL-12信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中表現(xiàn)出部分缺陷。Tyk2缺陷小鼠對少量IFN-α反應(yīng)不足，增加IFN-α的量可以恢復(fù)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，Tyk2似乎不是I型干擾素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所必需的。此外，Tyk2調(diào)節(jié)小鼠Th1和Th2細(xì)胞的平衡，并調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞介導(dǎo)的過敏反應(yīng)。人類Tyk2缺乏癥的癥狀與小鼠有些不同。在臨床上，高免疫球蛋白E綜合征患者存在IFN-α、IL-12、IL-6和IL-10的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷，可以通過Tyk2基因轉(zhuǎn)導(dǎo)治療來緩解。在Tyk2缺乏癥患者中，即使用高濃度IFN-α治療，也無法檢測到STAT的磷酸化。由于干擾素介導(dǎo)的抗微生物能力喪失，Tyk2缺陷的人類發(fā)展為嚴(yán)重的過敏表型。這些研究表明，Tyk2在人類先天和后天免疫中起著必要的作用（表1）。 表1活化的JAK家族相關(guān)細(xì)胞因子受體和JAK?/?小鼠表型
 STAT家族由STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT6b和STAT6組成（圖2）。STAT家族成員由750–900個(gè)氨基酸組成。從N端到C端，有N端結(jié)構(gòu)域和線圈、螺旋結(jié)構(gòu)域、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域、連接結(jié)構(gòu)域、SH2結(jié)構(gòu)域和轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域。 六個(gè)結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)STAT的不同功能。（1）N-末端結(jié)構(gòu)域促進(jìn)STAT二聚體的形成，這使得它們能夠隨后與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合。研究還表明，N-末端還可以促進(jìn)STAT和轉(zhuǎn)錄共激活物、PIAS家族和受體的相互作用，并調(diào)節(jié)核異味。（2）螺旋結(jié)構(gòu)域由潛在的動(dòng)態(tài)四螺旋束組成。該結(jié)構(gòu)與調(diào)節(jié)蛋白相關(guān)，并參與核進(jìn)/出口過程的控制。它可以與p48/IRF9、Nmi、c-Jun、StlP等相互作用。（3）DNA連接結(jié)構(gòu)域，顧名思義，在結(jié)構(gòu)上將DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域連接到SH2結(jié)構(gòu)域。它參與STAT1的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。（4）DNA結(jié)合域可以識(shí)別并結(jié)合靶基因調(diào)控區(qū)中的DNA序列。它還參與監(jiān)控核進(jìn)/出口過程。（5） STAT的SH2域與其他SH2域非常不同，但該域在STAT家族中非常保留。SH2的主要功能是識(shí)別細(xì)胞因子受體的磷酸酪氨酸。此外，SH2結(jié)構(gòu)域與活化的JAK協(xié)同作用，驅(qū)動(dòng)STAT的SH2結(jié)構(gòu)區(qū)在磷酸化后與另一STAT單體的尾部相互作用，形成同二聚體或異二聚體。（6）轉(zhuǎn)錄激活域對于DNA轉(zhuǎn)錄元件和通過保留的絲氨酸磷酸化位點(diǎn)募集共激活物并調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄至關(guān)重要。 STAT4、STAT5和STAT6可以用作泛素依賴性破壞的靶點(diǎn)，而STAT1、STAT2和STAT3更穩(wěn)定，表明轉(zhuǎn)錄活性區(qū)也調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性。
圖2 STAT蛋白家族的結(jié)構(gòu)和磷酸化位點(diǎn) STAT1有兩個(gè)剪接異構(gòu)體。一種是STAT1α，大小為91?kD。與其他STAT類似，STAT1α具有完整的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域。氨基酸位置701和727是兩個(gè)磷酸化位點(diǎn)，而STAT1β蛋白的大部分轉(zhuǎn)錄激活區(qū)缺失。STAT1β的大小為84kD，只有一個(gè)磷酸化位點(diǎn)，位于氨基酸701處。從功能上講，STAT1β可以對IFN-I配體產(chǎn)生反應(yīng)，但其對IFN-γ的反應(yīng)是有缺陷的，可能對STAT1α產(chǎn)生拮抗作用。 STAT1主要由IFN激活。此外，其他細(xì)胞因子，包括IL-2、IL-6、血小板衍生生長因子、表皮生長因子（EGF）、肝細(xì)胞生長因子、腫瘤壞死因子（TNF）和血管緊張素II也可以激活STAT1。 STAT1的生物學(xué)功能包括以下幾個(gè)方面：（1）抑制細(xì)胞生長。STAT1可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期相關(guān)基因的表達(dá)來抑制細(xì)胞生長，例如促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑P21和P27的表達(dá)或抑制c-myc的表達(dá)。STAT1還可以通過抑制細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)來控制細(xì)胞生長。（2）調(diào)節(jié)細(xì)胞分化。STAT1的磷酸化可以調(diào)節(jié)人粒細(xì)胞和成骨細(xì)胞的分化。（3）促進(jìn)細(xì)胞凋亡。STAT1的表達(dá)可以促進(jìn)一系列凋亡蛋白的表達(dá)，這是STAT1促進(jìn)凋亡的主要途徑。例如，STAT1誘導(dǎo)凋亡蛋白caspase1、3和11前體的形成，并與p53蛋白相互作用。此外，STAT1還可以誘導(dǎo)Fas、Bcl-2和Bcl-X基因表達(dá)。（4）抑制腫瘤發(fā)生。在STAT1/p53敲除小鼠中，自發(fā)或誘導(dǎo)的腫瘤形成率高于僅敲除p53的小鼠，IFN-α的抗腫瘤活性消失。同時(shí)，在人類腫瘤中，如乳腺癌和腎母細(xì)胞瘤，STAT1的表達(dá)與更好的預(yù)后相關(guān)。然而，一些研究表明STAT1也可以促進(jìn)與IFN無關(guān)的血液腫瘤的發(fā)生。（5）調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。STAT1參與所有主要的組織相容性復(fù)合體（MHC）依賴性抗原呈遞過程。此外，STAT1參與B細(xì)胞的早期發(fā)育。STAT1的缺失或STAT1基因的突變會(huì)增加身體對寄生蟲、細(xì)菌、病毒等的敏感性。 STAT2有六個(gè)完整的結(jié)構(gòu)域，但STAT2不能形成均聚物，也不能直接與DNA結(jié)合。STAT2不同于其他STAT，因?yàn)樗俏ㄒ徊唤Y(jié)合原始γ激活位點(diǎn)的STAT。STAT2被I型干擾素（包括IFN-α和IFN-β）激活。 STAT2的生物學(xué)功能如下。（1） 抗病毒作用。干擾素刺激基因被誘導(dǎo)發(fā)揮身體的抗病毒作用。（2）免疫調(diào)節(jié)。在STAT2敲除小鼠中，缺乏I型干擾素自分泌環(huán)以及T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的缺陷反應(yīng)表明STAT2對調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)至關(guān)重要。STAT2也可能參與IFN-α誘導(dǎo)的記憶細(xì)胞的維持。（3）腫瘤發(fā)生的調(diào)節(jié)。STAT2在卵巢癌中高表達(dá)。此外，STAT2與卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌的總體生存率低有關(guān)。 與STAT1相似，STAT3也有兩種具有不同功能的剪接亞型（STAT3α和STAT3β）。STAT3α具有完整的結(jié)構(gòu)域，而STAT3β在C端缺少55個(gè)氨基酸，被7個(gè)氨基酸殘基取代。STAT3在Y705或S727磷酸化時(shí)激活。然而，STAT3β缺乏S727，只有當(dāng)Y705磷酸化時(shí)才被激活。STAT3β比STAT3α具有更好的特異性DNA結(jié)合活性，而STAT3 a具有更好的轉(zhuǎn)錄活性。轉(zhuǎn)錄因子STAT3由IL-6家族成員（IL-6、IL-11、IL-31、LIF、CNTF、CT-1、OSM等）、IL-10家族成員（IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24和IL-26）和IL-21、IL-27、G-CSF、瘦素和IFN-I激活。 STAT3主要參與免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)、細(xì)胞生長、分化和凋亡以及腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。（1）免疫調(diào)節(jié)。STAT3可以通過棕櫚?；?去棕櫚酰化循環(huán)的膜結(jié)合、磷酸化和核易位一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中發(fā)揮作用，從而調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞的分化。STAT3還促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和髓系衍生抑制細(xì)胞的免疫抑制。STAT3的過度激活與免疫抑制和轉(zhuǎn)化有關(guān)。（2）細(xì)胞生長、分化和凋亡的調(diào)節(jié)。抑制將IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至STAT3的JAK可抑制凋亡蛋白Bcl-xl的表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，組成性激活的STAT3可通過抑制細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生。（3）腫瘤發(fā)生的調(diào)節(jié)。STAT3的組成性激活與頭頸部腫瘤、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌和血液腫瘤的發(fā)生有關(guān)。此外，STAT3和IL-6的高表達(dá)與三陰性或高級別乳腺癌化療敏感性差密切相關(guān)。然而，STAT3的兩種剪接亞型在腫瘤的調(diào)控中具有不同的功能。STAT3α活化被認(rèn)為促進(jìn)腫瘤發(fā)生，而STAT3β抑制癌癥的發(fā)生被認(rèn)為是一種有效的腫瘤抑制劑。（4）癌癥干細(xì)胞（CSCs）的調(diào)節(jié)。STAT3的持續(xù)激活維持了乳腺CSCs。有多種途徑促進(jìn)乳腺癌或結(jié)腸癌中CSC的存活，包括IL-6-JAK1-STAT3、IL-6-JAK2-STAT3、HIF-1α（缺氧誘導(dǎo)因子1α）-JAK1-STAT3和視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP4）-JAK2-STAT3。 STAT4由784個(gè)氨基酸組成，其蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與其他STATs相似。激活STAT4的細(xì)胞因子主要包括I型IFN、IL-12和IL-23。在小鼠和人類中，STAT4在Th1細(xì)胞和輔助性濾泡T（Tfh）細(xì)胞的分化和發(fā)育中起著重要作用。此外，STAT4促進(jìn)病毒攻擊后的生發(fā)中心反應(yīng)。Tfh細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子如IL-21對B細(xì)胞的成熟和發(fā)育以及Ig的同種型轉(zhuǎn)化也至關(guān)重要。 STAT4的磷酸化對于體液免疫應(yīng)答至關(guān)重要。 STAT5轉(zhuǎn)錄激活劑包括STAT5a和STAT5b。STAT5a和STAT5b在氨基酸水平上的相似性為91%。STAT5a由794個(gè)氨基酸組成，第694個(gè)氨基酸是酪氨酸磷酸化位點(diǎn)，而STAT5b由787個(gè)氨基酸組成。STAT5酪氨酸磷酸化位點(diǎn)是第699個(gè)氨基酸。純化的STAT5b具有比STAT5a更高的DNA結(jié)合能力。除了二聚體之外，STAT5a還可以形成四聚體，而STAT5b以二聚體的形式與DNA結(jié)合。 激活STAT5的細(xì)胞因子主要包括IL-3、催乳素和IL-2細(xì)胞因子家族（包括IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15）。此外，EGF、EPO、GM-CSF、TPO、GH和血小板衍生生長因子也可以有效激活STAT5。 STAT5的生物學(xué)功能包括以下方面：（1）生長和發(fā)育的調(diào)節(jié)。由于最初發(fā)現(xiàn)STAT5a使β-酪蛋白基因無效，STAT5a最初被稱為催乳素誘導(dǎo)的乳腺因子。STAT5敲除小鼠在乳腺發(fā)育和乳汁分泌方面存在嚴(yán)重缺陷，STAT5b-/-小鼠在GH產(chǎn)生上表現(xiàn)出缺陷。（2）免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)方面存在缺陷。STAT5二聚體對生存至關(guān)重要，STAT5a和STAT5b缺陷小鼠在淋巴發(fā)育和圍產(chǎn)期死亡率方面表現(xiàn)出嚴(yán)重缺陷。然而，STAT5a-STAT5b四聚體缺陷小鼠是存活的，但T細(xì)胞、NK細(xì)胞數(shù)量較少，CD8 T細(xì)胞增殖能力受損，NK細(xì)胞成熟受損。（3）腫瘤免疫調(diào)節(jié)。在免疫受損小鼠中接種腫瘤后，從小鼠分離的T和B淋巴細(xì)胞的STAT5a和STAT5b水平顯著降低，表明STAT5水平與腫瘤進(jìn)展有關(guān)。此外，STAT5參與乳腺腫瘤的發(fā)生，并主要參與乳腺癌的早期發(fā)展。（4）細(xì)胞生長、分化和凋亡的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，IL-2誘導(dǎo)的STAT5激活也會(huì)導(dǎo)致FasL的增加，這表明STAT5的激活與IL-2誘導(dǎo)激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡有關(guān)。 STAT6基因編碼850個(gè)氨基酸，STAT6蛋白641位的酪氨酸磷酸化位點(diǎn)標(biāo)志著STAT6的激活。然而，研究也指出，S407可能是病毒激活STAT6的關(guān)鍵磷酸化位點(diǎn)。在一些細(xì)胞和組織中，STAT6的剪接變體是顯而易見的。STAT6b在氨基末端有缺失，STAT6c的部分SH2結(jié)構(gòu)域缺失。 STAT6主要參與IL-4和IL-13信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。IL-4誘導(dǎo)STAT6的激活，這是Th2細(xì)胞分化和免疫球蛋白同種型轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。此外，IL-4誘導(dǎo)的T細(xì)胞中STAT6的激活還可以抑制整合素粘附分子家族成員VAL-4的表達(dá)，從而抑制CD8 T細(xì)胞向腫瘤的浸潤。 STAT6可促進(jìn)B細(xì)胞的增殖和成熟，介導(dǎo)MHC-II和IgE的表達(dá)，并在肥大細(xì)胞活化中發(fā)揮重要作用。與其他STAT相比，STAT6可以被病毒激活而不依賴JAK。STAT6還誘導(dǎo)免疫細(xì)胞中歸巢相關(guān)基因的表達(dá)，并在先天免疫中發(fā)揮重要作用。例如，STAT6二聚體誘導(dǎo)CCL2的表達(dá)并招募T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞；CCL26誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞/堿性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞歸巢；CCR6招募樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞等。 表2 活化的STAT家族細(xì)胞因子和生長因子以及STAT介導(dǎo)的生物學(xué)功能
JAK/STAT信號(hào)通路的激活和調(diào)節(jié) 經(jīng)典JAK/STAT信號(hào)通路 經(jīng)典的JAK/STAT信號(hào)如下（圖3）：細(xì)胞配體與其受體相互作用，導(dǎo)致受體二聚化。EpoR、TNF-R1、gp130、 IL-17R、IL-10R和GH受體等可在與配體結(jié)合之前預(yù)先形成無活性的受體二聚體，這可促進(jìn)受體復(fù)合物的快速組裝和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。配體和受體之間的連接誘導(dǎo)JAK的磷酸化。激活的JAK導(dǎo)致結(jié)合受體的酪氨酸磷酸化，形成STAT的對接位點(diǎn)。在這個(gè)對接位點(diǎn)，JAK磷酸化STAT，然后STAT與受體分離，通過SH2結(jié)構(gòu)域-磷酸酪氨酸相互作用形成同二聚體或異二聚體。這些二聚體易位到靶基因啟動(dòng)子，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。 STAT通常通過以下機(jī)制調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄：（1）STAT結(jié)合其DNA靶位點(diǎn)以驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)錄激活。（2） STAT蛋白可與非STAT轉(zhuǎn)錄因子形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物以觸發(fā)STAT介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄；（3） STAT與非STAT DNA結(jié)合元件結(jié)合以促進(jìn)STAT依賴性轉(zhuǎn)錄；（4） STAT和非STAT轉(zhuǎn)錄因子可以通過與獨(dú)立的DNA結(jié)合位點(diǎn)簇結(jié)合來協(xié)同激活轉(zhuǎn)錄。
圖3 JAK/STAT信號(hào)通路的激活和負(fù)調(diào)控。黑色箭頭表示激活過程。紅色虛線箭頭表示負(fù)調(diào)控。 非經(jīng)典JAK/STAT信號(hào)通路 研究表明，JAK/STAT也參與更為復(fù)雜的非經(jīng)典信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。未磷酸化的STAT3可以在沒有S727磷酸化的情況下誘導(dǎo)多個(gè)STAT3靶基因表達(dá)，Lys-685乙酰化和NF-κB有助于這個(gè)過程。 此外，STATs不僅可以在細(xì)胞質(zhì)中被激活，除STAT4外的所有STATs都可以定位于線粒體并促進(jìn)氧化磷酸化和膜通透性，STAT3可以定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并有助于抵抗氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。未磷酸化的STAT池的一部分位于核中與等位常染色體基因異染色質(zhì)蛋白-1（HP1）相關(guān)的異染色素上。JAK或其他激酶誘導(dǎo)STAT的激活并導(dǎo)致HP1與異染色質(zhì)分離，然后磷酸化的STAT與常染色體上的認(rèn)知位點(diǎn)結(jié)合以調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。這種非典型的JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對于維持異染色質(zhì)的穩(wěn)定性至關(guān)重要。在一項(xiàng)對果蠅的研究中，發(fā)現(xiàn)STAT的磷酸化可以導(dǎo)致HP1脫離異染色質(zhì)，從而破壞異染色素的穩(wěn)定性，而異染色蛋白的不穩(wěn)定性可能會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。 一些研究人員發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物中存在非典型的JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)模式。例如，MHC高階染色體重塑是由干擾素誘導(dǎo)的STAT1激活引起的；其他研究表明，JAK3-STAT5的激活導(dǎo)致Th1細(xì)胞分化過程中Ifng位點(diǎn)的染色質(zhì)重塑。有趣的是，JAK蛋白也可以被獨(dú)立于細(xì)胞因子受體的致瘤酪氨酸激酶激活。例如，Abelson小鼠白血病病毒的原癌基因v-Abl通過調(diào)節(jié)JAK/STAT通路中細(xì)胞因子信號(hào)（SOCS）-1和JAK抑制因子之間的相互作用，組成性地激活JAK/STAT通路。致癌融合嵌合蛋白核磷-蛋白間變性淋巴瘤激酶誘導(dǎo)含SH2蛋白酪氨酸磷酸酶-1（SHP-1）失活，以抑制JAK3的降解并增強(qiáng)JAK3-STAT3啟動(dòng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，這可能導(dǎo)致間變性大細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生。BCR-ABL融合基因發(fā)揮抗凋亡作用，BCR-ABL可以通過JAK蛋白的低組成磷酸化與造血生長因子協(xié)同作用，從而調(diào)節(jié)STAT活化。 類似地，STAT也可以被其他非受體酪氨酸激酶激活或被獨(dú)立于JAK的受體直接激活。c-Src酪氨酸激酶可以組成性地激活STAT3，這增加了STAT信號(hào)通路調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)基因表達(dá)的可能性。表皮生長因子受體可以直接激活STAT1、STAT3和STAT5，此外，STAT5可以被血小板衍生生長因子受體直接激活。 JAK/STAT信號(hào)的正調(diào)節(jié) 除了JAK/STAT信號(hào)通路的主要成分外，許多相關(guān)蛋白在STAT依賴性轉(zhuǎn)錄和JAK–STAT與其他信號(hào)通路的相互作用中發(fā)揮著不可或缺的作用。 在糖皮質(zhì)激素和催乳素的共同刺激下，激活的STAT5和糖皮質(zhì)激素受體（GR）形成復(fù)合物。GR作為STAT5的轉(zhuǎn)錄輔激活因子，促進(jìn)STAT5依賴性轉(zhuǎn)錄。此外，CBP和p300作為STAT1α的輔助激活劑來調(diào)節(jié)JAK/STAT的反應(yīng)，但這種調(diào)節(jié)可以通過JAK/STAT和其他信號(hào)通路的共同轉(zhuǎn)錄物的整合來實(shí)現(xiàn)。 另一種細(xì)胞質(zhì)蛋白Nmi可通過CBP募集STAT1和STAT5來促進(jìn)STAT1與STAT5的活化。體外GST下拉試驗(yàn)結(jié)果表明，除STAT2外的STAT可以與Nmi相互作用。一些銜接蛋白也可以促進(jìn)JAK/STAT信號(hào)通路。由淋巴細(xì)胞銜接蛋白（Lnk）、SH2-B和APS組成的SH2蛋白亞家族具有潛在的銜接功能。SH2-2B可以促進(jìn)GH誘導(dǎo)的JAK2的激活，而APS是JAK/STAT信號(hào)通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)適配器分子是一種含有SH3結(jié)構(gòu)域和ITAM結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)導(dǎo)適配器。它可以通過其ITAM結(jié)構(gòu)域與JAK2和JAK3相互作用，以增強(qiáng)IL-2和GM CSF介導(dǎo)的C-myc轉(zhuǎn)錄。 JAK/STAT信號(hào)的負(fù)調(diào)控 許多負(fù)調(diào)節(jié)因子參與JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)。它們維持JAK/STAT途徑的平衡和穩(wěn)定狀態(tài)。JAK/STAT信號(hào)通路有三種主要的負(fù)調(diào)控類型：活化STAT的蛋白抑制劑（PIAS）、SOCS/CIS家族和PTPs（蛋白酪氨酸磷酸酶）（圖3）。 SOCS蛋白家族是細(xì)胞內(nèi)蛋白，包括CIS、SOCS1、SOCS2、SOCS3、SOCS4、SOCS5、SOCS6和SOCS7?；罨腟TAT二聚化并進(jìn)入細(xì)胞核誘導(dǎo)SOCS表達(dá)，SOCS蛋白與磷酸化的JAK及其受體結(jié)合，負(fù)調(diào)控JAK–STAT信號(hào)通路。SOCS主要以三種方式負(fù)調(diào)控JAK/STAT通路:（1） 與受體上的磷酸酪氨酸結(jié)合，以防止STAT募集到受體；如，CIS與IL-3受體和酪氨酸磷酸化EPO受體的酪氨酸磷酸β鏈穩(wěn)定結(jié)合。（2）直接特異性地結(jié)合JAK或其受體以抑制JAK的激酶活性。例如，SOCS3同時(shí)結(jié)合JAK及其受體gp130。SOCS3靶向含有信號(hào)受體gp130的IL-6家族細(xì)胞因子受體復(fù)合物。在SOCS3的SH2結(jié)構(gòu)域與gp130的磷酸化Tyr759結(jié)合后，SOCS3 Ig樣受體（KIR）以非磷酸化依賴性方式與gp130相關(guān)的JAK結(jié)合。在SOCS3結(jié)合時(shí)，JAK的底物結(jié)合槽被隱藏，抑制JAK/STAT信號(hào)通路。SOCS1蛋白的SH2結(jié)構(gòu)域可以靶向JAK的激活環(huán)，并且SOCS1還可以通過KIR直接抑制JAK酪氨酸激酶活性。（3）SOCS蛋白通過其C端SOCS盒與延伸蛋白B/C復(fù)合物相互作用，并同時(shí)與cullin5結(jié)合，形成延伸蛋白-cullin-SOCS3 E3泛素連接的酶復(fù)合物。這種復(fù)合物經(jīng)歷多泛素化，由蛋白酶降解與SOCS結(jié)合的信號(hào)因子，如JAK和STAT，從而阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。Cullin5還包含一個(gè)RING結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域可以結(jié)合Rbx2，Rbx2可以與E2泛素結(jié)合酶相互作用。 SOCS不僅具有簡單的負(fù)反饋功能，而且在免疫反應(yīng)和炎癥調(diào)節(jié)中起著重要作用。SOCS1敲除小鼠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，SOCS1通過調(diào)節(jié)STAT1抑制Treg細(xì)胞分泌IFN-γ，抑制IFN信號(hào)可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。CIS不與JAK相互作用，因此不抑制JAK。它最初被鑒定為STAT5的負(fù)反饋調(diào)節(jié)器。此外，在Ba/F3細(xì)胞中SOCS3的過表達(dá)可以抑制STAT5激活。SOCS3通過抑制IL-12介導(dǎo)的STAT4激活來抑制Th1細(xì)胞并促進(jìn)Th2生成。SOCS3的缺失還可以通過促進(jìn)IL-10和TGFβ的產(chǎn)生來抑制Th1細(xì)胞和Treg細(xì)胞的產(chǎn)生。 PIAS PIAS是一個(gè)轉(zhuǎn)錄調(diào)控家族。在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了四個(gè)PIAS家族成員，即PIAS1（也稱為PIASx，有兩個(gè)剪接變體PIASx-α和PIASx--β）、PIAS2、PIAS3（具有剪接變體PIAS3b）和PIAS4（也稱為具有剪接變異體PIASyE6的PIASy）。果蠅中鑒定出PIAS同源物dPIAS/Zimp，酵母中也存在PIAS相關(guān)蛋白SIZ1和SIZ2。 PIAS最初被發(fā)現(xiàn)是STAT的抑制劑，PIAS1和PIAS4可以與STAT1相互作用，PIAS3和PIAS1分別與STAT3和STAT4相互作用。PIAS僅與被JAK磷酸化后形成的STAT二聚體相互作用，不與STAT單體相互作用。PIAS主要通過以下機(jī)制調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)導(dǎo)。（1） 阻斷轉(zhuǎn)錄因子的DNA結(jié)合活性。例如，PIAS1和PIAS3通過阻斷STAT和DNA結(jié)合活性來阻斷JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。（2）促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子sumo化修飾。研究結(jié)果表明，PIAS1可以與STAT1上與Lys703相互作用。（3）通過募集共抑制分子組蛋白脫乙酰酶來募集其他共調(diào)控因子PIAS1和PIAS4，從而阻止STAT與DNA結(jié)合并導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄激活失敗。（4）螯合轉(zhuǎn)錄因子以形成阻遏復(fù)合物的亞核結(jié)構(gòu)以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。PIAS還充當(dāng)SUMO（類泛素蛋白修飾分子）E3連接酶，其可以通過蛋白質(zhì)泛素化調(diào)節(jié)許多細(xì)胞過程；然而，關(guān)于PIAS的SUMO E3連接酶活性是否調(diào)節(jié)STAT信號(hào)仍存在爭議。PIASx-α可以作為E3連接酶修飾STAT1的Lys703 SUMO。然而，有趣的是，將Lys703突變?yōu)锳rg可以消除SUMO修飾，但STAT1激活和PIAS1對STAT1信號(hào)的抑制不受影響。與這些發(fā)現(xiàn)相反，Ungureanu等人揭示了相同的突變導(dǎo)致IFN-γ介導(dǎo)的STAT1反式激活增加，導(dǎo)致STAT1的激活增加。 大量的遺傳學(xué)研究也證實(shí)了PIAS在JAK/STAT信號(hào)通路介導(dǎo)的基因調(diào)節(jié)中的生理作用。當(dāng)PIAS被敲除時(shí)，JAK/STAT轉(zhuǎn)導(dǎo)活性升高，從而導(dǎo)致血液腫瘤的形成，PIAS1通過干擾STAT1向基因啟動(dòng)子的募集，選擇性地調(diào)節(jié)IFN-β和IFN-γ誘導(dǎo)基因。然而，PIAS的SUMO E3連接酶活性如何調(diào)節(jié)體內(nèi)STAT活性以及STAT介導(dǎo)的基因調(diào)節(jié)的生理作用需要進(jìn)一步研究和闡明。 PTPs JAK/STAT信號(hào)通路也可被PTP負(fù)調(diào)控。PTP中的SH結(jié)構(gòu)域可以與信號(hào)分子、激活的受體和JAK結(jié)合，使底物去磷酸化。PTPs可使STAT去磷酸化抑制其活性，并抑制JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。例如，已經(jīng)從HeLa細(xì)胞中提取了T細(xì)胞PTPs的核異構(gòu)體TC45。核TC45使細(xì)胞核中的STAT二聚體去磷酸化并失活。含SH2的蛋白酪氨酸SHP-1也是PTPs家族的重要成員。當(dāng)它被GH激活并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核時(shí)，SHP-1可以使STAT5b去磷酸化。 PTPs不僅作用于活化的STAT，還可以使JAK去磷酸化并阻斷JAK/STAT信號(hào)通路?？缒TP CD45可以抑制IL-3誘導(dǎo)的JAK2磷酸化并負(fù)調(diào)節(jié)JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制IL-3介導(dǎo)的細(xì)胞增殖。PTP1B可以使JAK2和TYK2去磷酸化，但也有報(bào)道稱PTP1B在抑制JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)中的主要靶點(diǎn)是STAT5。其他PTPs也可以作用于配體-受體復(fù)合物。例如，造血蛋白酪氨酸磷酸酶SH-PTP1可以與EPO受體胞質(zhì)區(qū)的pY429結(jié)合，從而介導(dǎo)JAK2的去磷酸化和失活。添加IFN-α后，SHP-1還可以可逆地與IFN-α受體結(jié)合，并選擇性地調(diào)節(jié)小鼠的JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。含有SH2的蛋白酪氨酸磷酸酶-2（SHP-2）可以負(fù)調(diào)節(jié)IFN對STAT過度激活的細(xì)胞毒性作用，以促進(jìn)細(xì)胞生長，但SHP-2的特定作用與JAK/STAT信號(hào)通路的一部分有關(guān)，尚待研究。 JAK/STAT途徑中的成分與其他途徑中的組分之間的串?dāng)_是極其復(fù)雜的，發(fā)生在不同的水平，并涉及不同的分子，如受體、JAK、STAT和基因轉(zhuǎn)錄因子（圖4）。
圖4 JAK/STAT和其他通路之間的信號(hào)串?dāng)_。 這些串?dāng)_活動(dòng)在多能性和分化轉(zhuǎn)錄程序、免疫調(diào)節(jié)和腫瘤發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用。如：（1）STAT3-p300-SMAD1形成復(fù)合物誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞分化；（2）JAK1結(jié)合TGFβRI并激活STAT3；（3） TGF-β通過SMAD依賴方式激活STAT3。（4） STAT3抑制SMAD3–SMAD4復(fù)合物的形成并抑制SMAD3-DNA結(jié)合；（5） SMAD3通過將PIAS3募集到STAT3來抑制STAT3激活；（6）TGF-β阻斷IL-12介導(dǎo)的JAK2和TYK2酪氨酸磷酸化；（7）Notch信號(hào)通過干擾STAT向DNA結(jié)構(gòu)域的易位來抑制JAK/STAT的激活，而JAK/STA的信號(hào)則相反地抑制Notch信號(hào)。（8） Hes蛋白直接結(jié)合STAT3并通過募集JAK2誘導(dǎo)磷酸化；（9） STAT5直接與PI3K相互作用；（10） STAT5上調(diào)p85α（Pik3r1）、p110α（Pik3ca）和AKT1的表達(dá)；（11） STAT3通過與p300相互作用驅(qū)動(dòng)RelA的超乙?；唬?2） NF-κB編碼的環(huán)氧合酶-2、IL-17、IL-21和IL-23激活STAT3；（13） 在Nos2啟動(dòng)子處NF-κB先于ISGF3（一種包含STAT1、STAT2和IRF9亞基的復(fù)合物）調(diào)節(jié)一氧化氮合酶的表達(dá)；（14） IRF9-STAT1-STAT2三聚體復(fù)合物誘導(dǎo)基因表達(dá)；（15） STAT1調(diào)節(jié)IRF8合成；（16） STAT5抑制IRF8活性；（17） STAT1和IRF1協(xié)同誘導(dǎo)IFNγ誘導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄；（18） IRF8增加由STAT1和IRF1介導(dǎo)的IFNγ誘導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄；等。 JAK/STAT途徑是一種高度保守的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，它參與調(diào)節(jié)與多種疾病發(fā)展相關(guān)的多種細(xì)胞機(jī)制，JAK/STAT通路的失調(diào)與各種疾病有關(guān)。例如，JAK2V617F突變經(jīng)常發(fā)生在骨髓增生性腫瘤（MPN）中。更常見的是，JAK/STAT通路作為異常升高的細(xì)胞因子的介體，誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄。此外，JAK/STAT抑制劑已有效治療多種疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），這表明JAK/STAT在疾病發(fā)展中很重要（表3） 表3 不同疾病中JAK/STAT的突變或過表達(dá)
抑制劑 靶向JAK/STAT途徑的藥物可分為三種類型：其一，細(xì)胞因子或受體抗體；其二，JAK抑制劑；其三，STAT抑制劑（圖5）。它們已被應(yīng)用于各種癌癥和自身免疫性疾病。其中一些藥物已被批準(zhǔn)上市，如JAK抑制劑：托法替尼和魯索替尼。這些藥物大多處于臨床前和臨床試驗(yàn)階段。
圖5 JAK/STAT信號(hào)通路的治療靶點(diǎn)。(1)重組細(xì)胞因子、(2)細(xì)胞因子抗體、(3)受體抗體被設(shè)計(jì)為靶向細(xì)胞因子或受體、(4)JAK抑制劑設(shè)計(jì)用于靶向JAK、(5)肽抑制劑、(6)小分子抑制劑、(7)誘餌寡核苷酸（ODN）、(8)反義寡核苷酸（ASO）和(9)靶向STAT的siRNA。 結(jié)論和展望 JAK/STAT通路是細(xì)胞外細(xì)胞因子激活的受體介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心，其參與細(xì)胞增殖和分化、器官發(fā)育和免疫穩(wěn)態(tài)。本文分享了JAK/STAT通路的組成和功能，JAK/STAT信號(hào)通路的失調(diào)被認(rèn)為是各種疾病的主要貢獻(xiàn)者，尤其是惡性腫瘤和自身免疫性疾病。過度激活的 JAK/STAT 通路、血清 JAK 依賴性細(xì)胞因子升高和突變的 JAK/STAT 為特征的疾病對 JAK/STAT 抑制劑反應(yīng)良好。JAK/STAT抑制劑目前應(yīng)用于自身免疫性疾病、惡性腫瘤、GVHD和傳染病。對更多臨床適應(yīng)癥的研究正在進(jìn)行中，包括 IL-6 驅(qū)動(dòng)的疾?。捍笱苎住 型 IFN 相關(guān)疾?。簡位蚋蓴_素病、硬皮病、肌炎和原發(fā)性干燥綜合征。 關(guān)于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，還有一些懸而未決的問題。首先，盡管JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通常以簡單的方式呈現(xiàn)，但數(shù)十年的研究表明，它充滿了復(fù)雜性。其次，STAT可以直接與DNA結(jié)合，但它們在何處以及如何結(jié)合是一個(gè)持續(xù)爭論的問題，深度測序和染色質(zhì)免疫沉淀（ChIP-seq）可能有助于構(gòu)建全面且無偏見的STAT-DNA結(jié)合圖譜。第三，需要更多的研究來解釋STA介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄抑制是如何工作的，無論是通過基因組位點(diǎn)的直接結(jié)合還是通過誘導(dǎo)二級藥物，如抑制性轉(zhuǎn)錄因子和miRNA。第四，STATs可以被不同的細(xì)胞因子激活，相反，一個(gè)細(xì)胞因子可以激活多個(gè)STATs。不同的細(xì)胞因子被視為不同的信號(hào)，一個(gè)假定的解釋是不同的細(xì)胞因子激活各種STAT和其他信號(hào)模塊的不同磷酸化水平。需要更多的研究來支持這一假設(shè)。第五，JAK/STAT通路如何參與疾病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。例如，在 JAK2 的情況下V617FMPN的突變，JAK/STAT通路是如何出錯(cuò)的？第六，大多數(shù)疾病是由多種遺傳異常引起的，JAK/STAT通路成分與其他通路成分之間的串?dāng)_尚未完全闡明。 文獻(xiàn)網(wǎng)址：https://www./articles/s41392-021-00791-1 |
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