腫瘤微環(huán)境中，以腫瘤細(xì)胞和抑制性免疫細(xì)胞為節(jié)點(diǎn)構(gòu)成了復(fù)雜的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)。各節(jié)點(diǎn)之間的信號(hào)傳遞由細(xì)胞因子、趨化因子和代謝產(chǎn)物介導(dǎo)。不同的免疫抑制細(xì)胞如髓源抑制細(xì)胞（MDSC）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）之間相互促進(jìn)，并抑制NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的作用。免疫療法已在臨床上用于治療三陰性乳腺癌，但由于腫瘤免疫抑制微環(huán)境的代償調(diào)節(jié)和藥物的非靶向分布，使免疫療法的效果仍有限。

中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所李亞平課題組在《美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)-納米》（ACS Nano）上，發(fā)表了題為Breaking tumor immunosuppressive network by regulating multiple nodes with triadic drug delivery nanoparticle的研究論文。該研究構(gòu)建了具有級(jí)聯(lián)酸敏感的三元協(xié)同納米粒。三元協(xié)同納米粒可同時(shí)重編程TAM、抑制MDSC和阻斷PD-1/PD-L1通路，以TAM、MDSC、CD8+ T細(xì)胞為直接調(diào)節(jié)靶點(diǎn)，利用瘤內(nèi)免疫網(wǎng)絡(luò)的串?dāng)_實(shí)現(xiàn)對(duì)NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和Treg的間接調(diào)節(jié)，從而全面激活固有和適應(yīng)性抗腫瘤免疫應(yīng)答。

該研究合成了pH敏感的兩親性聚（β-氨基酯）衍生物，并用其構(gòu)建了共遞送MDSC抑制劑恩替諾特（ENT）和PD-1/PD-L1抑制劑BMS-1的膠束（BEM）。進(jìn)一步，該工作將BEM與清道夫受體A（SR-A）的配體硫酸葡聚糖（DXS）通過靜電吸附形成復(fù)合納米粒BEN。BEN具有級(jí)聯(lián)酸敏感性，即在pH 7.4時(shí)穩(wěn)定、pH 6.8時(shí)DXS外殼脫落、pH 5.5時(shí)膠束解離。

研究發(fā)現(xiàn)，BEN可以實(shí)現(xiàn)有效的CAPIR（循環(huán)、蓄積、滲透、攝取、釋放）過程。帶負(fù)電的BEN在體內(nèi)血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，有效延長(zhǎng)藥物半衰期，并通過被動(dòng)靶向作用在腫瘤部位蓄積。在腫瘤弱酸性微環(huán)境中，DXS從BEN上解離，阻斷TAM上的SR-A并誘導(dǎo)其向促炎的M1型分化。暴露出的BEM帶正電，利于瘤內(nèi)滲透和細(xì)胞攝取。在溶酶體的酸性環(huán)境中，載體聚合物由兩親性變成親水性，導(dǎo)致BEM解離，釋放出BMS-1和ENT以阻斷PD-1/PD-L1和抑制MDSC。

此外，在三種免疫調(diào)節(jié)藥物的協(xié)同作用下，BEN重塑腫瘤免疫微環(huán)境，提高瘤內(nèi)巨噬細(xì)胞M1/M2比例、NK細(xì)胞數(shù)量和CD8+ T細(xì)胞數(shù)量，下調(diào)MDSC和Treg，有效激活固有和適應(yīng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)，并誘導(dǎo)抗腫瘤免疫記憶，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。

研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、山東省自然科學(xué)基金和上海市“揚(yáng)帆計(jì)劃”等的支持。張江實(shí)驗(yàn)室國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（上海）設(shè)施和上海藥物所冷凍電鏡研究中心在實(shí)驗(yàn)中予以支持。

三元協(xié)同納米粒BEN調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境治療三陰性乳腺癌