生物活性分子中的三氟甲基對其物理和生物學(xué)特性有顯著影響，例如親脂性、代謝穩(wěn)定性和生物利用度。尤其是光學(xué)純含三氟甲基的有機化合物已被廣泛用作藥物和農(nóng)用化學(xué)品，目前也有文獻(xiàn)報道了不對稱自由基三氟甲基化。

早期的工作利用化學(xué)計量的銅三氟甲基化合物 [(Bpy)Cu(CF3)3]實現(xiàn)了烷基自由基的三氟甲基化，反應(yīng)機理依賴于自由基和高價銅的相互作用實現(xiàn)三氟甲基化。這里的自由基可以采用脫羧、HAT或者自由基加成實現(xiàn)。

而在不對稱三氟甲基化反應(yīng)中，采用不對稱的配體Bn-Box實現(xiàn)立體選擇性，底物使用環(huán)丙醇作為底物，反應(yīng)由分子內(nèi)的角張力驅(qū)動。

三氟甲基使用Togni-I作為供體，不需要使用當(dāng)量的銅催化劑，用量僅為10 mol %，選擇合適的配體，最高可以實現(xiàn)95%的ee（L6）。

配合物是雙齒配體，實際上的活性物種就是四配位的銅(Ⅱ)中間體，實際上配體的萘單元或者喹啉單元也和中心的銅原子有微弱的相互作用。

研究表明該反應(yīng)對于很多取代基都有良好的兼容性，ee值能夠輕松達(dá)到90%以上。

反應(yīng)機理如下，實驗證明了中間體的存在：

此外，上海有機化學(xué)研究所的團隊還實現(xiàn)了烯烴的三氟甲基化，向分子中引入了硫氰基和三氟甲基。

反應(yīng)對于多種苯乙烯衍生物都有很好的兼容性，以Togni-II作為三氟甲基供體，催化量的Cu(I)作為催化劑。

向分子中引入硫氰基之后，可以通過簡單的后續(xù)處理實現(xiàn)官能團轉(zhuǎn)化，用TMS-CF3實現(xiàn)硫三氟甲基化，用疊氮化鈉構(gòu)建四氮唑環(huán)，或用氫化鋁鋰得到雙分子二硫鍵偶聯(lián)產(chǎn)物。

參考文獻(xiàn)：

[1] J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 29, 9843–9846

[2] Org. Lett. 2015, 17, 10, 2438–2441

[3] J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 10202

[4] Chem 2020, 6, 2407–2419