人類的大腦像星空一樣復(fù)雜又神秘，我們常常好奇，衰老會給大腦帶來怎樣的改變？最近，國際頂尖生命科學(xué)期刊Cell又發(fā)重磅綜述，為大家揭開了大腦衰老之謎！

這篇集結(jié)了斯坦福大學(xué)神經(jīng)科學(xué)教授Tony Wyss-Coray、馬普衰老研究所創(chuàng)始所長Linda Partridge等衰老生物學(xué)研究大咖作者的論文，首次在基因?qū)用娼?strong>衰老大腦圖譜，揭示了大腦的不同部位在衰老過程中發(fā)生的改變[1]。

讀完這篇論文你會發(fā)現(xiàn)，原來大腦衰老是一個由內(nèi)而外、“由白到灰”的過程，更有部分腦區(qū)，完全不受衰老影響！

灰質(zhì)又稱大腦皮層，也就是大腦表層數(shù)厘米厚，由神經(jīng)細(xì)胞聚集而成的部分，是思考等復(fù)雜回路的中樞，也就是我們所有思維活動的真正“指揮部”。

而白質(zhì)又稱大腦髓質(zhì)，主要由髓鞘包裹的神經(jīng)軸突組成。神經(jīng)軸突是神經(jīng)細(xì)胞的長突起，負(fù)責(zé)溝通不同腦區(qū)的灰質(zhì)，傳遞動作電位（神經(jīng)信號）。簡而言之，腦白質(zhì)就像城市中的電纜，起到為不同區(qū)域“指揮部”傳遞信號的作用。

這15個腦區(qū)分別為3個皮質(zhì)區(qū)（運(yùn)動區(qū)、視覺區(qū)和內(nèi)嗅皮層）、海馬前部（背側(cè)）和后部（腹側(cè)）、下丘腦、丘腦、尾狀核、腦橋、髓質(zhì)、小腦、嗅球和胼胝體、脈絡(luò)膜叢以及腦室下區(qū)。

分析不同腦區(qū)中隨年齡增長產(chǎn)生明顯變化的差異表達(dá)基因（differentially expressed genes，DEGs）水平，發(fā)現(xiàn)隨著小鼠的衰老，白質(zhì)豐富的尾狀核、小腦和胼胝體的DEG變化最為可觀，其中胼胝體的DEG更是在12-18個月之間有10倍的差異。

相比之下，大腦皮質(zhì)的衰老相關(guān)基因表達(dá)變化則不那么明顯。例如，視覺皮層（Vis. cor.）的DEG在年齡較大時才出現(xiàn)穩(wěn)定增加，而運(yùn)動皮層（Mot. cor.）在12個月時就已表現(xiàn)出明顯的擾動，直到21個月才出現(xiàn)明顯增加。

更有在衰老面前表現(xiàn)得十分“堅定”的內(nèi)嗅皮層，DEG基本不受年齡影響。

從這些衰老相關(guān)基因中篩選出82個基因，形成更能綜合評估大腦衰老的共同衰老評分（common aging score，CAS），并使用線性模型的斜率來度量不同腦區(qū)的“CAS速度”，即衰老速度，研究者發(fā)現(xiàn)大腦皮層的衰老速度僅為胼胝體區(qū)域的三分之一。

使用腦空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分別分析6個月（青年，約人類20歲）、18個月（中年，約人類60歲）和21個月（老年，約人類70歲）小鼠的CAS評分，發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)纖維束（包括胼胝體及其他纖維束亞結(jié)構(gòu)）有明顯的CAS評分增加，證明腦白質(zhì)在大腦衰老過程中首當(dāng)其沖。

大量研究發(fā)現(xiàn)，女性的預(yù)期壽命高于男性，但伴隨衰老發(fā)生的認(rèn)知能力下降速度更快，阿爾茨海默癥患病率更高[2]。這是為什么呢？原因可能如下：

在本研究中發(fā)現(xiàn)，盡管兩性大腦衰老的過程在基因表達(dá)層面很大程度上是相似的，但還是存在差異：男性大腦中，與不飽和脂肪酸生物合成、脂肪酰輔酶A代謝和未折疊蛋白反應(yīng)相關(guān)的基因隨年齡增長而增加；而女性大腦中，抗原呈遞、T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性及固有免疫反應(yīng)等炎性相關(guān)基因在衰老過程中表達(dá)增加。

不管是脂質(zhì)合成的改變，還是炎性基因的表達(dá)，都與大腦中腦白質(zhì)髓鞘狀態(tài)的變化息息相關(guān)：脂質(zhì)合成有助于髓鞘生成，而免疫反應(yīng)會破壞髓鞘。作為腦白質(zhì)中的保護(hù)結(jié)構(gòu)，髓鞘包裹于神經(jīng)軸突上，保護(hù)其不受損傷，所以在保護(hù)認(rèn)知能力中，髓鞘也是十分重要的。

除了基因表達(dá)差異帶來的影響，還曾有嚙齒動物實驗表明，髓鞘的合成與維持還與少突膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)。男性胼胝體、穹窿和脊髓中，少突膠質(zhì)細(xì)胞的密度比女性高20-40%，而女性少突膠質(zhì)細(xì)胞生成與凋亡的速度是男性兩倍，少突膠質(zhì)細(xì)胞越少，髓鞘也越少，認(rèn)知功能也就越得不到保護(hù)[3]。

此外，兩性大腦在面對壓力時的反應(yīng)也有所不同，雌性哺乳動物大腦對壓力更敏感。雌激素會誘導(dǎo)前額葉皮層神經(jīng)元的樹突長度增加，這些神經(jīng)元投射到產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)的杏仁核，增加應(yīng)激敏感性。

較高的壓力敏感性會永久地將女性大腦相關(guān)區(qū)域的基因表達(dá)轉(zhuǎn)變?yōu)槔夏旰桶柎暮ＤY樣狀態(tài)[4]。人們常說“化壓力為動力”，但“化壓力為癡呆”也是一種可能！

分析過大腦衰老的區(qū)域差異和男女大腦衰老的不同狀態(tài)，曾通過異齡異體共生實驗證實年輕血液可逆轉(zhuǎn)衰老小鼠認(rèn)知功能障礙的Tony Wyss-Coray教授[5]，這次也沒有忘記研究換血對大腦區(qū)域性衰老的影響，并與飲食限制這一證據(jù)較為完善的抗衰方案并列分析。

在對19個月大的老年小鼠進(jìn)行4周的急性飲食限制（acute dietary restriction，aDR）或注射幼鼠血漿（young mouse plasma，YMP）后，研究者觀察并分析了它們的大腦區(qū)域性基因表達(dá)改變。

飲食限制主要調(diào)節(jié)嗅球、小腦和皮質(zhì)的基因表達(dá)，特別是小腦中與生物鐘調(diào)節(jié)有關(guān)的基因；而換血則主要上調(diào)腦室下區(qū)與干細(xì)胞分化和神經(jīng)元成熟相關(guān)的分子通路，并導(dǎo)致尾狀核、下丘腦、腦室下區(qū)、和幾個皮質(zhì)區(qū)域的衰老狀況緩解，也就是前文提到的共同衰老評分（CAS）顯著減少。

對于大腦衰老的探索是衰老生物學(xué)研究的重要一環(huán)。隨著腦衰老圖譜的不斷完善，相信開啟大腦衰老迷宮的鑰匙就在不遠(yuǎn)處等待我們發(fā)現(xiàn)，或許不受衰老影響的內(nèi)嗅皮質(zhì)就是其中關(guān)鍵。

內(nèi)嗅皮質(zhì)與記憶、空間定位、時間感知等能力緊密相關(guān)，曾有研究表明，它是阿爾茨海默癥最先影響的腦部區(qū)域之一[6]。作為衰老過程最有效的守擂方，內(nèi)嗅皮質(zhì)這座堡壘，或許就是橫亙在正常衰老和病理性衰老之間的分界線呢？