盡管奧希替尼已被證明對EGFR突變的軟腦膜轉(zhuǎn)移（LM）患者有效，但奧希替尼病情進(jìn)展后的治療仍然有限。最近一項精心設(shè)計的試驗證明，實體瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移患者可以從顱內(nèi)分子檢測通知的靶向治療中獲得顱內(nèi)獲益。但進(jìn)展時無法進(jìn)行LM活檢，阻礙了其在LM患者中的進(jìn)一步應(yīng)用。在缺乏耐藥機(jī)制的情況下，生物標(biāo)志物驅(qū)動的策略是不可行的?？紤]到腦脊液中藥物濃度不足是限制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病特異性反應(yīng)的原因之一，可以考慮奧希替尼的劑量強化，而不是像顱外進(jìn)展通常那樣直接過渡到化療等不可知的方法。尤其是奧希替尼比早期的EGFR-TKI具有顯著更強的CNS療效，不應(yīng)輕易放棄。然而，當(dāng)患者遵守奧希替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量并診斷為LM時，缺乏繼續(xù)使用奧希替尼強化策略的數(shù)據(jù)。

在BMC Medicine發(fā)表的一篇文章中，研究人員重點關(guān)注EGFR突變NSCLC患者，這些患者接受了大量治療，然后以LM作為奧希替尼的進(jìn)展部位。顯示了配對腦脊液和血漿檢測到的可能的耐藥機(jī)制，并且還獲得了串行腦脊液。研究人員提出了后續(xù)治療策略，包括基于腦脊液液體活檢的生物標(biāo)志物導(dǎo)向療法和繼續(xù)奧希替尼作為非匹配治療。

研究納入246名EGFR突變NSCLC患者，這些患者被診斷為LM并且有使用奧希替尼的歷史。除2例（腺鱗癌）外，其余均經(jīng)組織學(xué)證實為腺癌。在首次診斷為NSCLC時，39名患者存在EGFR外顯子19缺失，34名患者存在EGFR外顯子 21 L858R突變，8 名患者存在罕見EGFR突變（EGFR G719A、L747P、S768I）和外顯子20插入。59名患者報告了并發(fā)腦轉(zhuǎn)移 (BM)，其中25名患者接受了腦部放射治療。值得注意的是，ECOG-PS評分≥2的患者數(shù)量為37例。患者之前接受過平均3次全身治療的大量預(yù)處理。其中49人在已知的LM上取得進(jìn)展，其余32人 首次診斷出LM。

使用奧希替尼治療病情進(jìn)展后，腦脊液、血漿ctDNA和顱外腫瘤的NGS鑒定出已知的和可能的耐藥機(jī)制，讓22名LM患者接受了匹配的靶向治療。其中50%的ECOG PS評分≥2，并且患者之前接受過中位數(shù)的2次全身治療。基因檢測和匹配的靶向治療之間的中位時間為21天。10名患者臨床改善，6名患者在開始匹配治療后神經(jīng)功能保持穩(wěn)定。在可進(jìn)行放射學(xué)評估的患者中，1名患者獲得部分緩解(PR)，7名患者獲得疾病穩(wěn)定 (SD) 作為其最佳LM緩解。1名患者和9名患者的最佳顱外反應(yīng)分別為PR和SD。從匹配靶向治療開始到LM進(jìn)展的中位時間為1.8個月。對于顱內(nèi)獲益PR和SD的患者，從匹配靶向治療開始到LM進(jìn)展的中位時間為3.2個月。從開始匹配的靶向治療到死亡或最后一次隨訪的中位時間為7.2個月。值得特別關(guān)注的是，1例患者接受奧希替尼聯(lián)合克唑替尼克服腦脊液中檢測到的EGFR L858R突變和MET擴(kuò)增超過2年，且末次隨訪時仍在治療中。

無論進(jìn)展時檢測到的已知或潛在耐藥機(jī)制如何，59名患者接受了非匹配治療，其定義為繼續(xù)奧希替尼或不使用奧希替尼的方案轉(zhuǎn)換。整個隊列的中位OS為7.8個月，這些患者之前接受過2種中位系統(tǒng)治療，其中44.1%的ECOG PS評分≥2。18名患者接受其他治療（化療/貝伐珠單抗/放療，組合）并繼續(xù)服用80 mg奧希替尼，17名患者接受轉(zhuǎn)換方案治療。聯(lián)合策略比方案轉(zhuǎn)換有更長的生存期（14.3個月vs 5.5個月）。在僅CNS進(jìn)展的患者中，奧希替尼組合實現(xiàn)了比方案轉(zhuǎn)換 ( 15.3個月 vs 7個月) 更長的中位 OS。繼續(xù)奧希替尼的其他方案包括另外14名患者進(jìn)行奧希替尼劑量遞增，5名繼續(xù)單獨使用奧希替尼80 mg，以及5名接受奧希替尼160 mg聯(lián)合其他治療（劑量遞增加聯(lián)合），其中中位OS分別為12.5個月、5.2個月和7.2個月。奧希替尼80 mg聯(lián)合治療患者的神經(jīng)學(xué)緩解率為72.2%，劑量遞增為50%，奧希替尼160 mg聯(lián)合治療為60%，持續(xù)奧希替尼80 mg治療為40%，以及方案轉(zhuǎn)換后的23.5%。對于那些有放射學(xué)評估可用的人，9名患者使用奧西替尼80 mg組合時，SD為最佳LM反應(yīng)；4名患者在劑量遞增時將SD視為最佳LM反應(yīng)，4名患者在方案轉(zhuǎn)換后獲得最佳LM反應(yīng)。

鑒于EGFR患者中LM的發(fā)生率不斷增加，開發(fā)有效的LM全身療法的需求尚未得到滿足。以往的研究主要基于顱外腫瘤或血漿的基因組特征來探索顱外對LM有效的靶向藥物。在當(dāng)前的研究中，我們提出了LM患者對奧希替尼的CSF-private耐藥機(jī)制。盡管納入的患者接受了大量預(yù)先治療，并且近50%的ECOG PS評分≥2，但其中22名患者接受了基于基因組CSF的靶向治療，并表現(xiàn)出72.7%的神經(jīng)學(xué)反應(yīng)，并且觀察到的放射學(xué)反應(yīng)是持久的（3.2個月）。對于那些沒有接受匹配的靶向治療的患者，繼續(xù)奧希替尼80 mg聯(lián)合其他全身或局部治療往往會獲得更多的臨床緩解。對于僅中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的患者，與直接轉(zhuǎn)向不可知治療相比，它的生存期也顯著延長。連續(xù)腦脊液監(jiān)測表明LM的腫瘤演變，并且新出現(xiàn)的變化可能與LM的疾病進(jìn)展有關(guān)。

參考文獻(xiàn)：

Zheng MM., Li YS., Tu HY.. and others. Subsequent therapy after progression on osimertinib in EGFR-mutant NSCLC and leptomeningeal metastases. BMC Medicine 20 , 197 (2022). https:///10.1186/s12916-022-02387-0