膽固醇對(duì)人體所有器官的功能都是必不可少的，但它卻是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）病因。在近一個(gè)世紀(jì)的研究過程中，科學(xué)家們尋找到很多證據(jù)來確定二者之間的因果關(guān)系。

在這些研究的基礎(chǔ)上，科學(xué)家和制藥業(yè)成功地開發(fā)出了一系列非常有效的降膽固醇藥物，如他汀、PCSK9抑制劑、膽固醇吸收抑制劑等。它們?cè)诮档脱迥懝檀妓?，改善ASCVD患者預(yù)后方面居功至偉。

筆者在閱讀歷史文獻(xiàn)時(shí)，驚訝的發(fā)現(xiàn)，一部膽固醇的認(rèn)識(shí)過程，可謂波詭云譎、跌宕起伏，先后有11項(xiàng)諾貝爾獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給了膽固醇研究相關(guān)研究科學(xué)家，很多藥物的研制過程，也是篳路藍(lán)縷，或讓人扼腕嘆息，或讓人拍案驚奇。

一 膽固醇的發(fā)現(xiàn)及認(rèn)識(shí)

現(xiàn)代血脂學(xué)的研究，最早可追溯到17和18世紀(jì)。

1665年Robert Boyle在進(jìn)食時(shí)發(fā)現(xiàn)，很多動(dòng)物的血液顏色與牛奶無異，當(dāng)時(shí)人們并不清楚這種現(xiàn)象的背后云因。直到1774年，Henson才確定這種牛奶樣的血液，其實(shí)是富含油脂所致。

1784年，法國(guó)醫(yī)生及化學(xué)家Fran?ois Poulletier第一次從膽結(jié)石中分離出膽固醇，但當(dāng)時(shí)沒有人知道這種物質(zhì)與動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系。1816年8月26日，在法國(guó)科學(xué)院會(huì)議上，Michel E. Chevreul將這種物質(zhì)正式命名為cholesterine。希臘文中，這一單詞的的含義為固體的膽汁酸。但在1859年，Berthelot建議將cholesterine改為cholesterol，因?yàn)榍罢咄瑯邮且豢钛缶频拿帧?/span>

經(jīng)過1個(gè)多世紀(jì)的漫長(zhǎng)過程，人們依然沒有意識(shí)到血液中所富含的血脂與動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系。直到1889年, Lehzen和Knauss報(bào)道宣稱，一名男童3歲起便出現(xiàn)皮膚黃瘤，又在11歲突然死亡。其尸檢發(fā)現(xiàn)大動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈大量黃瘤樣物質(zhì)沉積，并認(rèn)為這種黃色脂類物質(zhì)為甘油三酯。這種認(rèn)識(shí)雖然有失偏頗，卻揭開了血脂與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系認(rèn)識(shí)的先河。

不久之后（1908年），Pinkus和Pick等人糾正了之前的錯(cuò)誤觀點(diǎn)，指出斑塊內(nèi)成分是膽固醇而不是甘油三酯，并且推測(cè)斑塊和黃瘤是血液中的膽固醇沉積所致。

5年之后，俄國(guó)病理學(xué)家Nikolai Anitschkow應(yīng)用動(dòng)物模型證實(shí)了這一猜想的正確性：他使用富含膽固醇的葵花油喂養(yǎng)兔（139天內(nèi)喂食家兔82.7g），成功誘導(dǎo)出動(dòng)脈粥樣硬化病變。無論大體及顯微鏡下，這種病變的形態(tài)學(xué)特征均非常類似人類動(dòng)脈粥樣硬化病變。至此，膽固醇與動(dòng)脈硬化的關(guān)系，才逐漸浮出水面。

遺憾的是，作為動(dòng)脈粥樣硬化的第一個(gè)實(shí)驗(yàn)產(chǎn)物，Nikolai Anitschkow的研究結(jié)果并沒有受到人們的重視，他也沒有采取行動(dòng)做進(jìn)一步的研究。關(guān)于膽固醇在人類動(dòng)脈粥樣硬化中的作用的機(jī)制研究，在20世紀(jì)40年代才真正開始，因?yàn)橹叭藗兤毡檎J(rèn)為斑塊是衰老的必然后果，無法預(yù)防。

二  1927年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

除了與疾病關(guān)系的認(rèn)知外，膽固醇的確切分子式的研究也耗費(fèi)了科學(xué)家巨大的時(shí)間和精力。由于膽固醇分子有四個(gè)環(huán)，這種四環(huán)骨架使得闡明它的結(jié)構(gòu)具有極大的挑戰(zhàn)性。

1912年德國(guó)有機(jī)化學(xué)家Heinrich O. Wieland開始研究膽汁酸，他不僅確定了膽汁酸的分子結(jié)構(gòu)，還證明了膽酸、膽汁酸與膽固醇的關(guān)系，并據(jù)此獲得了1927年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

此后4年里，他繼續(xù)研究膽汁酸的結(jié)構(gòu)，于1932年修正了他以前公布的結(jié)構(gòu)式，終于總結(jié)出現(xiàn)在國(guó)際上一致公認(rèn)的膽汁酸結(jié)構(gòu)式，并于1955年再次獲得奧托·哈恩獎(jiǎng)。

三  1928年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)

1910年德國(guó)化學(xué)家Adolf Windaus發(fā)現(xiàn)人體動(dòng)脈斑塊的膽固醇比血液高25倍，這激起了他對(duì)膽固醇和膽汁酸研究的興趣。當(dāng)時(shí)Alfred Fabian Hess認(rèn)為，血液中的膽固醇應(yīng)該受到陽光照射，才具備活性。但Adolf Windaus發(fā)現(xiàn)，即便經(jīng)歷陽光照射，膽固醇的結(jié)構(gòu)似乎沒有任何變化。

他隨即意識(shí)到，當(dāng)時(shí)人們通過皂化、重結(jié)晶等方法得到的膽固醇可能含有一定的「雜質(zhì)」，正是這種「雜質(zhì)」被紫外線照射后，才能轉(zhuǎn)化為治療佝僂病的有效成分：這就是維生素D前體麥角固醇發(fā)現(xiàn)的過程。

1927年，Adolf Windaus將這一研究發(fā)表，翌年獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。獲獎(jiǎng)后的Adolf Windaus認(rèn)為，如果沒有Alfred Fabian Hess的發(fā)現(xiàn)，自己不可能獲獎(jiǎng)，于是，他把自己的獎(jiǎng)金與其共享。

四  1939年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)

Leopold Ruzicka在德國(guó)卡爾斯魯厄工業(yè)大學(xué)獲得博士學(xué)位后，這個(gè)意氣風(fēng)發(fā)的年輕人便迫不及待地回到故土。然而，當(dāng)時(shí)的貝爾格萊德尚在奧匈帝國(guó)的統(tǒng)治下，對(duì)學(xué)術(shù)研究等行為有種種限制。

學(xué)有所成的Leopold Ruzicka博士盡管滿懷報(bào)國(guó)熱情，在政府那里并不受歡迎。他的才學(xué)不僅不被賞識(shí)，科學(xué)活動(dòng)還被肆意阻撓。一怒之下，Leopold Ruzicka回到了蘇黎世。

他自籌資金，利用自己學(xué)到的知識(shí)建起香水制造廠，開始研究天然香味化合物。他發(fā)現(xiàn)麝香酮和香貓酮分子分別含15和17個(gè)碳環(huán)。這兩種分子對(duì)香料業(yè)有重要意義。在此之前人們認(rèn)為碳原子數(shù)大于8的碳環(huán)太不穩(wěn)定，不可能存在。

Leopold Ruzicka的研究不僅徹底改變這種局面，為人工制作香料提供了可行性，也讓他在科學(xué)界獲得了一席之地。在同行們?cè)絹碓街匾昄eopold Ruzicka時(shí)，新成立的南斯拉夫政府也注意到了這個(gè)流落他鄉(xiāng)的科學(xué)家，并向他發(fā)出邀請(qǐng)。

收到祖國(guó)的邀請(qǐng)，這個(gè)背井離鄉(xiāng)的人自然激動(dòng)不已。然而，這顆火熱的報(bào)國(guó)之心，迅速在邊境哨卡里變得冰涼無比。因?yàn)樗闼畯S長(zhǎng)的身份，他被拒絕入境。備感屈辱的科學(xué)家，從衛(wèi)兵手里要回自己的證件，然后收拾好行李，鉆進(jìn)車?yán)?，按原路返回，從此再未踏上祖?guó)的土地。

回到蘇黎世后，失望之極的Leopold Ruzicka開始致力于研究大環(huán)化合物和多萜烯化合物，在這個(gè)過程中，他不僅確定了異戊二烯規(guī)則，還發(fā)現(xiàn)并合成了許多釋放香氣的物質(zhì)。同時(shí)，經(jīng)過實(shí)驗(yàn)，Leopold Ruzicka確定了類固醇激素，尤其是睪丸激素等幾種雄性激素的分子結(jié)構(gòu)。

這一系列的成績(jī)，最終引起學(xué)界同行的注意。瑞典皇家科學(xué)院將1939年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予Leopold Ruzicka，以表彰他對(duì)環(huán)狀分子和萜烯的研究。

五  1947年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)

在20世紀(jì)30-50年代研究甾體合成方法時(shí)，Robert Robinson發(fā)現(xiàn)環(huán)己酮的烯酸鈉與各種無環(huán)和環(huán)α，β-不飽和酮反應(yīng)生成取代環(huán)己烯酮。

Robinson認(rèn)識(shí)到這種環(huán)化轉(zhuǎn)變的普遍性，今天該反應(yīng)被廣泛地用于復(fù)雜的天然產(chǎn)物的合成。Robert Robinson也因此成為1947年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主。

六  1950年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)

在20世紀(jì)40年代以前，現(xiàn)代波譜和質(zhì)譜技術(shù)以及核磁共振能技術(shù)尚未發(fā)展起來，天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)鑒定還是件相當(dāng)困難的事情，不僅工作量大，而且費(fèi)時(shí)，既需要無比的耐心與細(xì)致，更離不開深厚的化學(xué)功底。即便如此，錯(cuò)誤仍然難以避免。

例如，1927年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者HeinrichOtto Wieland在發(fā)表獲諾貝爾獎(jiǎng)演講時(shí)所給出的膽固醇甾體母核結(jié)構(gòu)也存在錯(cuò)誤，至1929、1932年才被Otto

Paul Hermann Diels的脫氫反應(yīng)和X光衍射更正。

除此以外，這位德國(guó)當(dāng)代化工界的權(quán)威、現(xiàn)代有機(jī)化學(xué)大師Otto P.H.Diels與他的學(xué)生Kurt Alder，在化學(xué)研究中取得了很多杰出的成果，兩人合作發(fā)明的雙烯合成反應(yīng)，更是震動(dòng)了整個(gè)化學(xué)界，為了表彰他們?cè)诨瘜W(xué)合成方面的貢獻(xiàn)，1950年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)被授予二人。

七  1964年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

20世紀(jì)50年代，臨床對(duì)膽固醇的興趣促使人們做出了巨大的努力，以確定體內(nèi)合成膽固醇的途徑。美國(guó)哥倫比亞大學(xué)的Konrad Emil Bloch與David Rittenberg長(zhǎng)期致力于膽固醇生物合成研究，也曾一度與“有機(jī)合成之 父”Robert Burns Woodward教授（即下文中1965年諾獎(jiǎng)得主）開展共同工作，并取得了一些成果。

經(jīng)過長(zhǎng)期的積累與努力，Bloch團(tuán)隊(duì)成功闡明膽固醇合成的整套機(jī)制：膽固醇生物 合成從原料乙酰輔酶 A 開始，全部反應(yīng)途徑包括 36 步合成。研究表明膽固醇是體內(nèi)合成性激素、膽酸 等甾體激素的前體。

在此期間，德國(guó)科學(xué)家Feodor Felix Konrad Lynen確定了合 成膽固醇的原料乙酰輔酶 A 的結(jié)構(gòu)及其與脂肪酸的關(guān)系。他們的研究證實(shí)，哺乳動(dòng)物不僅能從食物中獲取膽固醇，還可以自身合成。

1964年，Konrad Emil Bloch 與 Feodor Felix Konrad Lynen 分享了當(dāng)年度的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

八  1965年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)

Woodward曾在醫(yī)學(xué)界和化學(xué)界先后被提名諾貝爾獎(jiǎng)130余次。直到1965年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予Woodward，以表彰他對(duì)有機(jī)合成尤其是天然產(chǎn)物全合成的突出貢獻(xiàn)。

在他的一生中，先后合成了奎寧(1944年)以及包括膽甾醇(膽固醇)和皮質(zhì)酮(可的松)在內(nèi)的甾族化合物(1951年)、利血平(1956年)、葉綠素(1960年)以及維素B12(1972年)等在內(nèi)的眾多藥物。

Woodward把有機(jī)合成作為一種藝術(shù)展現(xiàn)在人們面前，代表了當(dāng)時(shí)世界上最高的合成水平，也反映了人們認(rèn)識(shí)自然和改造自然的巨大能力。因此Woodward被譽(yù)為“現(xiàn)代有機(jī)合成之父”。

九  1969年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)

0dd Hassel是挪威物理化學(xué)家，1897年5月17日生于奧斯陸。1925年在奧斯陸大學(xué)任教。1934年后任物理化學(xué)系主任。1930年Hassel開始研究環(huán)己烷(6—碳烴分子)及其衍生物的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)有兩種形式的環(huán)己烷。同時(shí)提出了構(gòu)象分析的基本原則。

1940年挪威被德國(guó)占領(lǐng)，1943—1945年Hassel被監(jiān)禁，使他的重要發(fā)現(xiàn)直到第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束也未引起注意。20世紀(jì)50年代中期，Hassel主要從事有機(jī)鹵化物的結(jié)構(gòu)研究。1964年Hassel作為奧斯陸大學(xué)物理化學(xué)系主任退休，但仍然從事研究工作。

由于他在確立用構(gòu)象分析(分子的三維幾何結(jié)構(gòu))把化學(xué)性狀和分子結(jié)構(gòu)系統(tǒng)聯(lián)系起來的工作卓有成效，而與英國(guó)D·巴頓共獲1969年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。哈塞爾于1981年5月11日在奧斯陸去世，享年84歲。 

十  1975年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)

在膽固醇生物合成和調(diào)節(jié)領(lǐng)域作出突出貢獻(xiàn)的還有1975 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者 John Warcup Cornforth和英國(guó)科學(xué)家 George Joseph Popja?k。

Cornforth早年就和他曾經(jīng)的導(dǎo)師、1947年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者 Robert Robinson合作完成了膽固醇的合成。Cornforth 與 Popja?k 的團(tuán)隊(duì)在 20 世紀(jì)五六十年代發(fā)表了一系列以“膽固醇生物合成研究” 為主題的研究論文

這些論文證明，膽固醇的生物合成大致分為3個(gè)階段：乙酰輔酶A→甲羥戊酸→鯊烯→膽固醇，由 888個(gè)氨基酸組成的羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMG-CoA reductase)則是膽固醇合成過程的關(guān)鍵酶。膽固醇生物合成的研究成果，尤其是 HMG-CoA 還原酶功能的發(fā)現(xiàn)為調(diào)血脂藥物的研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

十一  1985年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

20世紀(jì)60-80年代，美國(guó)的幾位科學(xué)家對(duì)膽固醇代謝的調(diào)控進(jìn)行了廣泛的研究。人體中的膽固醇可以從飲食中吸收的膽固醇和體內(nèi)合成的膽固醇中提取出來，主要是由肝臟產(chǎn)生的。前者在不滿足所需水平的情況下由后者補(bǔ)充，但如果前者的“外源性”膽固醇達(dá)到其所需水平，則肝臟的合成功能受到抑制，以防止膽固醇的過度產(chǎn)生。

1985年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者，Michael S Browm和Joseph LGoldstein的研究對(duì)此作出了最突出的回答。他們的驚人發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)造性理論，為ASCVD的的治療開拓了新途徑。

膳食膽固醇對(duì)肝臟膽固醇合成的反饋抑制是通過HMG-CoA還原酶活性的變化來介導(dǎo)的，HMG-CoA還原酶活性的變化與總膽固醇合成速率的變化密切相關(guān)。在人類中，肝臟中產(chǎn)生的膽固醇超過了從飲食中吸收的膽固醇，即使攝入了大量的膽固醇。這些發(fā)現(xiàn)提示HMG-CoA還原酶的抑制是降低人體膽固醇的有效手段。

十二  2013年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

Thomas C. Südhof于1955年出生于德國(guó)G?ttingen，他曾就學(xué)于哥廷根大學(xué)，1982年從該校獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位并于同年獲得該校神經(jīng)化學(xué)博士學(xué)位。

1983年，他加入美國(guó)德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心，作為Michael Brown和Joseph Goldstein的博后（即前文中1985年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者）。

Südhof在接受博士后訓(xùn)練期間，從事神經(jīng)遞質(zhì)釋放機(jī)制的研究。他描述了可釋放腎上腺素、去甲腎上腺素、內(nèi)啡肽的腎上腺髓質(zhì)內(nèi)嗜鉻細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞受交感神經(jīng)支配，可在動(dòng)物面對(duì)威脅時(shí)誘發(fā)戰(zhàn)斗或逃跑行為。

完成博士后訓(xùn)練后，ThomasC.Südhof在德克薩斯西南醫(yī)學(xué)中心分子擁有了自己的實(shí)驗(yàn)室，開始階段繼續(xù)和兩位導(dǎo)師合作，并確定了LDL基因中負(fù)責(zé)產(chǎn)生甾醇介導(dǎo)終產(chǎn)物的序列，這一序列就是甾醇調(diào)節(jié)序列，該序列直接參與甾醇生物合成的調(diào)節(jié)。甾醇是一類非常重要的生物分子，例如人體內(nèi)的膽固醇和甾體激素。LDL受體功能和甾醇調(diào)節(jié)序列的發(fā)現(xiàn)是導(dǎo)致他汀類藥物發(fā)現(xiàn)的重要基礎(chǔ)。2013年Thomas C. Südhof因上述突出的研究工作，獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

十三 結(jié)語

300多年來，膽固醇從發(fā)現(xiàn)、分離、合成、代謝等方面均取得了突飛猛進(jìn)的進(jìn)展。無數(shù)的化學(xué)家、生物醫(yī)學(xué)家、藥學(xué)家、遺傳學(xué)家投身其中，為整個(gè)認(rèn)識(shí)大廈添磚加瓦。包括日本學(xué)者遠(yuǎn)藤章在內(nèi)的學(xué)者，未來仍是諾貝爾獎(jiǎng)強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)者。

而從膽固醇的認(rèn)識(shí)過程看，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及藥學(xué)的發(fā)展，完全離不開自然科學(xué)的進(jìn)步。醫(yī)學(xué)也只有緊緊與現(xiàn)代科學(xué)結(jié)合在一起，才有可能取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)步。