|
創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)等引起的深部皮膚損傷后均可能出現(xiàn)纖維組織異常增殖，產(chǎn)生病理性瘢痕，即瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕。瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕較難管理，特別是燒傷后瘢痕，這些瘢痕的特征是生長(zhǎng)失調(diào)，膠原蛋白形成過多，并對(duì)患者造成美容和肢體功能破壞；瘢痕局部出現(xiàn)瘙癢、疼痛等癥狀，均會(huì)影響患者的生活質(zhì)量指數(shù)。聯(lián)合療法是當(dāng)前治療瘢痕的主要手段，包括手術(shù)重建、硅膠制品、抗瘢痕外用藥物和壓力治療，激光及病灶內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇、干擾素等其他輔助療法。針對(duì)分子水平靶向治療（如細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和基因療法）的新療法目前尚處于開發(fā)階段，被認(rèn)為具有廣闊的應(yīng)用前景。
常見的硅酮制劑有硅膠敷料和硅凝膠。硅膠敷料包括硅膠膜和硅酮敷貼，二者可通過瘢痕組織中的水和作用及局部密合作用軟化瘢痕并抑制其生長(zhǎng)；對(duì)潛在增生性瘢痕及局部皮膚的痛癢癥狀有良好的治療效果。臨床應(yīng)用也證實(shí)，瘢痕的外觀、質(zhì)地及患者的自覺癥狀在使用硅酮制劑后明顯改善，同時(shí)可促進(jìn)新鮮瘢痕向成熟瘢痕的轉(zhuǎn)化。由于該方法操作簡(jiǎn)單、無創(chuàng)，因此被常規(guī)用于瘢痕早期，傷口愈合后即開始使用，每天使用超過12h，持續(xù)至少兩個(gè)月。對(duì)于硅膠片不易貼合的身體部位，可以涂覆硅凝膠。主要不良反應(yīng)有皮膚干燥、過敏性皮疹等。類固醇激素改善瘢痕的機(jī)制主要是通過抑制傷口的炎癥過程，減少膠原蛋白合成并增加降解，抑制成纖維細(xì)胞增殖及變性，從而抑制纖維細(xì)胞生長(zhǎng)。也有研究認(rèn)為是通過局部類固醇與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合介導(dǎo)的血管收縮來抑制瘢痕增生。病灶內(nèi)注射類固醇激素是最常用的給藥方法，通過病灶內(nèi)注射，可使瘢痕組織變平、變軟，減輕癥狀。臨床常用的類固醇激素有曲安奈德和復(fù)方倍他米松。有報(bào)道使用曲安奈德單獨(dú)注射或與其他治療方式聯(lián)合使用時(shí)，曲安奈德的濃度為10~40mg/ml，但單藥治療時(shí)推薦濃度40mg/ml，每月1~2次。其主要不良反應(yīng)有局部皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、注射部位疼痛等。成人患者可以選擇，但兒童患者慎用。肉毒桿菌毒素是由革蘭氏陽性菌肉毒梭狀芽胞桿菌產(chǎn)生可阻斷神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)的神經(jīng)毒素。A型肉毒毒素防治瘢痕的機(jī)制是首先通過減少傷口愈合過程中的肌肉緊張，減少傷口張力；其次通過抑制TGF-β1/Smad和ERK信號(hào)通路降低成纖維細(xì)胞的增殖；影響MMP-1和MMP-2的表達(dá)，增加膠原的降解，從而減少瘢痕的形成；瘢痕組織中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子過表達(dá)，使得瘢痕內(nèi)血管異常增生，A型肉毒毒素可通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，減少血管的生成。首選的治療方法是病灶內(nèi)注射，每次給藥劑量70~140U，間隔1~3個(gè)月，持續(xù)3或9個(gè)月，瘢痕外觀及局部疼痛、瘙癢感有明顯改善。A型肉毒毒素治療瘢痕疙瘩的安全性高，療效較佳，可適用于嬰幼兒，較少出現(xiàn)類固醇激素引起的皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張等不良反應(yīng)。IFN是一種多功能抗病毒細(xì)胞因子，可通過下調(diào)TGF-β1來減低膠原蛋白合成和其他細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)，同時(shí)增加膠原酶活性，進(jìn)而抑制瘢痕。有研究表明，IFN-α2b治療肥厚性瘢痕后獲得改善可能與纖維細(xì)胞數(shù)量的減少和纖維細(xì)胞功能的改變關(guān)，IFN-α2b通過阻斷內(nèi)皮細(xì)胞上VEGF受體表達(dá)，阻斷VEGF生成，從而抑制瘢痕內(nèi)血管形成；IFN-α2b治療后瘢痕改善可能與瘢痕血管生成減少有關(guān)。1.5 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF） bFGF是生長(zhǎng)因子和信號(hào)蛋白家族的成員之一，可促進(jìn)傷口愈合。研究報(bào)道使用bFGF等生長(zhǎng)因子可提高兒童和成人燒傷傷口愈合效果，并最大限度地減少瘢痕形成。但bFGF治療瘢痕的確切機(jī)制尚不清楚。有研究顯示bFGF通過影響膠原分布、α平滑肌肌動(dòng)蛋白和TGF-β1表達(dá)來防止膠原蛋白的過度皮膚沉積。此外，bFGF可降低膠原密度，降低纖連蛋白、金屬蛋白酶-1、膠原Ⅰ和膠原Ⅲ的組織抑制劑的表達(dá)，并使MMP-1和凋亡細(xì)胞顯著升高從而減少瘢痕形成，促進(jìn)傷口愈合，bFGF給藥治療后瘢痕外觀與對(duì)照組相比有明顯改善。此外局部給予bFGF可能會(huì)逆轉(zhuǎn)皮瓣存活率，局部皮下注射bFGF可改善并維持皮膚軟組織放射治療后的組織活力。因此bFGF為瘢痕治療提供新的治療途徑，且無不良反應(yīng)，可應(yīng)用于嬰幼兒。壓力療法就是用彈性組織物對(duì)愈合部位持續(xù)減少膠原纖維的合成，達(dá)到治療增生性瘢痕的目的。此外壓力療法可導(dǎo)致磷酸化的c-Jun N端激酶（JNK1）和絲裂原活化蛋白激酶增加，影響瘢痕形成信號(hào)通路，推測(cè)可能是其另一種作用機(jī)制。壓力療法主要包括壓力衣療法（PGT）、海綿加壓固定和彈力繃帶壓迫等，其中PGT在患兒燒傷中應(yīng)用較為廣泛。PGT有助于新生組織的膠原纖維在正常模式下生長(zhǎng)，使機(jī)體愈合過程趨于正?；?。在傷口完全閉合但瘢痕較為脆弱時(shí)開始?jí)毫σ轮委熥顬橛行?，一般壓力控?5~25mmHg，可減少毛細(xì)血管流量，從而限制患處的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)并阻止膠原蛋白的產(chǎn)生。建議每天佩戴23h，持續(xù)長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月或直到疤痕成熟，最終獲得整體瘢痕外觀的改善。主要不良反應(yīng)包括局部皮膚瘙癢、疼痛、破損，骨骼生長(zhǎng)改變等，患者依從性會(huì)相應(yīng)降低。激光是一種電磁能量，可以精確地聚焦在特定的病變上。隨著激光在各種皮膚病治療中的應(yīng)用被廣泛報(bào)道，激光療法逐漸成為瘢痕治療研究的熱點(diǎn)。目前激光種類主要有脈沖染料激光（PDL）、1064-nm Nd：YAG激光器、剝脫性CO2點(diǎn)陣激光。瘢痕組織早期會(huì)有大量血管增生，這種異常的血管增生為炎癥細(xì)胞進(jìn)入早期瘢痕提供了便利的途徑。激光療法的作用機(jī)制：PDL主要通過局部汽化來選擇性地破壞新生血管，減少組織血供，產(chǎn)生低氧血癥，從而減少驅(qū)動(dòng)瘢痕形成的炎癥反應(yīng)；此外PDL還可促進(jìn)成纖維細(xì)胞凋亡，減少膠原蛋白分泌，其對(duì)正常組織損傷相對(duì)較小。因此PDL可有效減少瘢痕外觀和瘙癢癥狀。在早期瘢痕形成或炎癥階段進(jìn)行激光治療可以進(jìn)一步改善瘢痕。點(diǎn)陣激光技術(shù)中“微剝脫”可產(chǎn)生足夠的熱損傷，達(dá)到比PDL更大的深度。該激光可導(dǎo)致成纖維細(xì)胞凋亡，并隨之啟動(dòng)再生修復(fù)程序，激活表皮干細(xì)胞；同時(shí)啟動(dòng)組織愈合機(jī)制，減少膠原蛋白Ⅰ/Ⅲ合成；抑制TGF-β1表達(dá)，引起膠原增生與重塑，進(jìn)而改善和治療瘢痕。其中治療肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩應(yīng)用最廣泛的是PDL，推薦能量為6.0~7.5J/cm2（7mm光斑）或4.5~5.5J/cm2（10mm光斑），需要2~6次治療。1064-nm Nd：YAG激光也可用于治療肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩，推薦能量為14J/cm2（5mm光斑），每3~4周重復(fù)1次治療。激光聯(lián)合治療為肥厚性瘢痕提供了新的治療策略。激光治療的可能副作用包括色素沉著過度、色素減退、局部刺痛感、水皰形成和術(shù)后紫癜等。手術(shù)切除是肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩的主要治療方法，其主要目標(biāo)是改善由瘢痕攣縮引起的功能損害；次要目標(biāo)是縮小瘢痕范圍，改善瘢痕外觀。通常傷口愈合的重塑階段會(huì)持續(xù)1年以上，因此1年內(nèi)的初級(jí)傷口往往會(huì)通過藥物、激光進(jìn)行保守治療。如果沒有明顯改善，或傷口瘢痕增生形成瘢痕疙瘩的患兒需考慮手術(shù)切除。較小瘢痕切除時(shí)設(shè)計(jì)切口線或局部皮瓣應(yīng)與皮膚張力線平行，較大瘢痕修復(fù)的特殊技術(shù)包括連續(xù)部分切除、術(shù)中周圍組織擴(kuò)張和全層皮膚移植、區(qū)域皮瓣等。單獨(dú)手術(shù)切除瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)率為45%~100%，往往后期效果不理想，可以增加多種方式聯(lián)合治療，有報(bào)道術(shù)中減張縫合可降低創(chuàng)緣兩側(cè)的張力，并且術(shù)后聯(lián)合電子線照射治療，對(duì)復(fù)發(fā)性瘢痕疙瘩是一種有效方法。該方法兒童患者慎用。瘢痕內(nèi)切除術(shù)適用于瘢痕面積較大患者，切除部分瘢痕，達(dá)到松解瘢痕攣縮的目的。瘢痕內(nèi)切除術(shù)需嚴(yán)格遵循無張力原則，術(shù)前根據(jù)患者的瘢痕形狀大小、解剖部位、局部皮膚的松弛程度，計(jì)算瘢痕切除量與切除范圍，保留部分瘢痕皮膚，修整瘢痕皮膚厚度需等于周圍正常皮膚，進(jìn)而提高縫合后的效果。同時(shí)該技術(shù)可防止瘢痕疙瘩內(nèi)真皮深處的損傷。因此，切除瘢痕疙瘩的中央部分，通過留下更可能經(jīng)歷程序性死亡的細(xì)胞降低瘢痕復(fù)發(fā)率。在預(yù)防瘢痕中最重要的可控因素是增殖和重塑階段的傷口張力，因此減張?jiān)趥谟现厮苓^程中尤為重要，這取決于切口設(shè)計(jì)的選擇。傳統(tǒng)的切口通常為松弛的皮膚張力線，但在高表面張力區(qū)域不存在這樣的線。因此臨床逐漸引用一種新型縫合技術(shù)—LBD減張縫合技術(shù)，也稱為深部埋置環(huán)形褥式縫合技術(shù)，該技術(shù)可明顯減輕術(shù)中及術(shù)后切口張力，顯著改善術(shù)后瘢痕形成，提高患者生活質(zhì)量，該縫合可適用于所有有張力切口的縫合。術(shù)后1周~3個(gè)月采用醫(yī)用皮膚減張閉合器或減張膠帶進(jìn)行護(hù)理，可減輕重塑傷口必須承受的張力，改善血液循環(huán)，達(dá)到術(shù)后瘢痕恢復(fù)滿意效果。肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩中炎癥反應(yīng)是其主要特征，MSC療法可預(yù)防或減弱過度的炎癥過程。有研究報(bào)道MSC可抑制肥厚性瘢痕中成纖維細(xì)胞中的p38/絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路從而抑制膠原沉積和瘢痕形成。同時(shí)MSC可下調(diào)肌成纖維細(xì)胞分化和降低I型膠原，α-SMA和膠原沉積的基因表達(dá)從而減少膠原蛋白產(chǎn)生來對(duì)抗纖維化活性。治療方法包括全身注射、傷口部位局部注射、皮內(nèi)注射或皮下注射等。盡管MSCs具有抗炎和抗纖維化作用，但有報(bào)道稱MSCs可能具有促炎作用。脂肪移植（AFG）是一種治療瘢痕疙瘩的新技術(shù)，其作用機(jī)制推測(cè)是轉(zhuǎn)移的脂肪組織將脂肪組織衍生的MSCs傳遞到傷口。對(duì)于肥厚性瘢痕或瘢痕疙瘩患者進(jìn)行自體脂肪移植后，瘢痕得到很好的改善。副作用主要有局部紅斑、水腫和血腫等。此外，在患有自身免疫性疾病的燒傷瘢痕和瘢痕攣縮的患者中，該技術(shù)可緩解局部瘢痕的疼痛感。目前肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩形成的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，多認(rèn)為肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩由傷口愈合異常引起。增殖過程中細(xì)胞外基質(zhì)的增多及重塑過程中細(xì)胞外基質(zhì)沉積參與發(fā)病過程。同時(shí)遺傳和全身因素也參與其中。防治瘢痕形成以及術(shù)后瘢痕復(fù)發(fā)的很多治療方法仍處于試驗(yàn)階段，尚需大量的臨床研究。目前單獨(dú)使用藥物治療難以取得良好的效果，多種方式聯(lián)合應(yīng)用是目前瘢痕治療的主要方法。任何治療方法均需要對(duì)患兒進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，觀察其最終有效率和痊愈率。隨著醫(yī)學(xué)科技水平的進(jìn)步，對(duì)瘢痕的形成機(jī)制有望在分子水平進(jìn)一步闡明，不久的未來應(yīng)該可以找到一種最佳的聯(lián)合治療方法，最大程度地增加治療有效率，降低復(fù)發(fā)率。[1] 劉琪琪, 韓玉麗, 李真,等. 激光輔助藥物傳輸治療病理性瘢痕的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2021, 27(21):5-8.[2] 馬倩玉, 武曉莉. 增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的最新治療進(jìn)展[J]. 組織工程與重建外科雜志, 2020, 16(1):6-10.[3] 石瑤瑤陳桂升丁繼存. 瘢痕疙瘩的中西醫(yī)治療研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2021, 30(33):3758-3762.[4] 李莉苑辰朱珊張曉峰閆言. 手術(shù)聯(lián)合術(shù)中曲安奈德沖洗及淺層X線治療瘢痕疙瘩的臨床觀察[J]. 組織工程與重建外科雜志, 2021, 017(004):320-322.
|
