1926年，德國科學(xué)家奧托·海因里希·瓦爾堡教授正式發(fā)表論文指出：腫瘤細(xì)胞的生長速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于正常細(xì)胞，主要原因是腫瘤細(xì)胞可以通過無氧代謝（糖酵解）將葡萄糖分解為乳酸釋放能量，無論氧氣充足還是不足，該理論被稱為瓦爾堡效應(yīng)，就此拉開了腫瘤代謝研究的序幕（1931年，瓦爾堡教授因發(fā)現(xiàn)呼吸酶的性質(zhì)及作用方式獲得諾貝爾獎）。近年來，核苷酸代謝靶向藥物已經(jīng)成為腫瘤臨床治療的重要組成部分。不過，與飛速發(fā)展的基因組和腫瘤微環(huán)境靶向治療相比，其他代謝通路的靶向治療處于相對初級階段。隨著腫瘤代謝重編程研究的不斷深入，什么因素限制了腫瘤代謝治療的進(jìn)展以及如何探索更好的腫瘤代謝靶向治療策略成為亟待解決的問題。

　　2023年8月8日，美國《細(xì)胞》旗下《細(xì)胞代謝》第35卷第8期正式發(fā)表復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肖毅、余天劍、徐穎、丁瑞、江一舟?、邵志敏?等學(xué)者的特邀綜述，概述了腫瘤的代謝治療靶點(diǎn)，全面總結(jié)了目前的代謝治療臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀，通過分析目前制約腫瘤代謝治療效果的因素，從臨床角度提出了未來腫瘤代謝靶向治療的探索方向。該綜述全文長達(dá)萬字，參考文獻(xiàn)多達(dá)兩百余篇。

腫瘤代謝治療靶點(diǎn)匯總

　　目前腫瘤代謝靶點(diǎn)主要可分為三個方面：靶向腫瘤細(xì)胞、靶向腫瘤微環(huán)境以及調(diào)節(jié)全身代謝。靶向腫瘤細(xì)胞代謝弱點(diǎn)的研究最多，主要涉及核苷酸合成、能量代謝、氧化還原代謝等代謝通路。其中，靶向核苷酸合成的藥物最為成熟，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的臨床治療。能量代謝和氧化還原代謝是近年研究的熱點(diǎn)，多個關(guān)鍵代謝酶如突變型異檸檬酸脫氫酶IDH、谷胱甘肽過氧化物酶GPX4、煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶NAMPT等的抑制劑表現(xiàn)出良好抗腫瘤效果。通過靶向調(diào)節(jié)微環(huán)境細(xì)胞的代謝也可有效促進(jìn)抗腫瘤免疫，影響腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。調(diào)節(jié)全身代謝則可通過重塑腫瘤局部微生態(tài)影響腫瘤進(jìn)展。

代謝增敏腫瘤標(biāo)準(zhǔn)治療

　　靶向代謝也是增敏現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療的重要手段。靶向腫瘤細(xì)胞代謝可拮抗標(biāo)準(zhǔn)治療誘發(fā)的代謝適應(yīng)，進(jìn)而增敏標(biāo)準(zhǔn)治療。例如標(biāo)準(zhǔn)治療可誘導(dǎo)細(xì)胞膜流動性改變，減少藥物攝取，降低治療敏感性，而靶向脂質(zhì)代謝可逆轉(zhuǎn)該代謝適應(yīng)性改變。靶向腫瘤微環(huán)境細(xì)胞的代謝可改變其中營養(yǎng)物質(zhì)和細(xì)胞因子等成分，從而影響腫瘤細(xì)胞的藥物敏感性。飲食干預(yù)等靶向全身代謝手段也對臨床前模型展現(xiàn)出增敏化療、放療、免疫治療等效果。因此，代謝治療與標(biāo)準(zhǔn)治療的聯(lián)合具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。

腫瘤代謝臨床研究現(xiàn)狀

　　靶向核苷酸代謝的治療開始最早、發(fā)展最成熟，每年約有400項(xiàng)相關(guān)臨床研究登記。不過，值得注意的是靶向核苷酸代謝大多聯(lián)合其他治療。本世紀(jì)起，研究非核苷酸代謝藥物的臨床試驗(yàn)顯著增加，以靶向電子傳遞鏈復(fù)合體、吲哚胺雙加氧酶IDO1、突變型IDH1的藥物為主。飲食干預(yù)的臨床試驗(yàn)相對較少，且設(shè)計(jì)相對粗放，難以精細(xì)化管理?？傮w來看，除核苷酸代謝藥物、天冬酰胺酶和IDH抑制劑以外，其他靶向代謝的治療多處于起步階段，并未達(dá)到理想的治療效果。

　　分析前述療效不佳的臨床試驗(yàn)，限制腫瘤代謝治療效果的主要因素：

• 不良反應(yīng)：代謝過程在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞中大多共通，靶向腫瘤細(xì)胞的同時也會對正常細(xì)胞產(chǎn)生干擾。代謝藥物通常具有狹窄的治療窗口，同時可能導(dǎo)致顯著的毒性作用。

• 腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境的互相作用：靶向腫瘤的代謝治療同樣可能對微環(huán)境細(xì)胞產(chǎn)生影響，損害免疫細(xì)胞功能，抑制抗腫瘤免疫。未來代謝治療的優(yōu)化應(yīng)考慮其與抗腫瘤免疫的協(xié)同作用。

• 代謝異質(zhì)性：不同的腫瘤組織學(xué)類型、患者之間以及腫瘤內(nèi)部都存在代謝異質(zhì)性。單一的代謝治療可能只對某一代謝亞型有效，篩選不同患者適合的代謝治療策略是重要探索方向。

• 代謝適應(yīng)性：腫瘤細(xì)胞在某種代謝受限時可能通過代謝重編程進(jìn)行代償，影響代謝治療的效果，需要及時追蹤腫瘤代謝變化并轉(zhuǎn)換治療策略。

代謝治療未來方向探討

　　提高代謝治療效果的方法主要包括三個層面：更全面地鑒定重要的代謝靶點(diǎn)、更精準(zhǔn)地追蹤腫瘤代謝重編程、更個體化地開展代謝治療。整合多組學(xué)分析將腫瘤的代謝改變與腫瘤的遺傳特征聯(lián)系，有助于鑒定發(fā)揮關(guān)鍵作用的代謝靶點(diǎn)。單細(xì)胞測序和空間組學(xué)也為精準(zhǔn)識別腫瘤微環(huán)境的代謝重編程靶點(diǎn)提供了可能性。對腫瘤代謝的動態(tài)跟蹤可以及時識別腫瘤的代謝適應(yīng)性改變，快速血漿代謝組學(xué)檢測及體內(nèi)代謝通量可視化是未來可能的應(yīng)用模式?？紤]到腫瘤的代謝異質(zhì)性，精準(zhǔn)化和個體化也是代謝治療的重要發(fā)展方向。建立不同代謝類型腫瘤的靶向治療策略，根據(jù)腫瘤的代謝適應(yīng)情況動態(tài)調(diào)整，同時結(jié)合有效的聯(lián)合治療策略，可能是未來腫瘤代謝治療的前進(jìn)方向。

　　近年來，邵志敏、江一舟團(tuán)隊(duì)深耕乳腺癌代謝領(lǐng)域，從臨床問題出發(fā)開展代謝轉(zhuǎn)化研究，取得了豐碩的研究成果。針對團(tuán)隊(duì)前期提出的三陰性乳腺癌“復(fù)旦分型”（基底樣免疫抑制型、管腔雄激素受體型、免疫調(diào)節(jié)型、間充質(zhì)型）療效不佳的亞型，團(tuán)隊(duì)從代謝角度提出了治療新策略，不斷豐富和優(yōu)化“復(fù)旦分型”。團(tuán)隊(duì)首先全面繪制了三陰性乳腺癌代謝圖譜，并聚焦關(guān)鍵代謝特征開展深入分子機(jī)制研究（Cell Metab. 2021;33:51-64、Cell Res. 2022;32:477-490）。針對基底樣免疫抑制型，聯(lián)合乳酸脫氫酶抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能是潛在治療策略。而鐵死亡誘導(dǎo)劑聯(lián)合免疫治療可能是管腔雄激素受體型的精準(zhǔn)治療新策略（Cell Metab. 2023;35:84-100）。在免疫調(diào)節(jié)型中，結(jié)合微生物組學(xué)，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)來源于共生菌群的代謝物氧化三甲胺（TMAO）通過三陰性乳腺癌細(xì)胞焦亡激活抗腫瘤免疫，補(bǔ)充TMAO前體物質(zhì)膽堿有望增敏三陰性乳腺癌患者的免疫治療效果（Cell Metab. 2022;34:581-594）。代謝系列研究成果連續(xù)發(fā)表于Cell Metab（2021、2022、2023）、Cell Res、Nat Commun、Cancer Res等業(yè)內(nèi)著名期刊。

　　未來，邵志敏、江一舟團(tuán)隊(duì)將始終堅(jiān)持圍繞“用代謝研究解決臨床問題”的宗旨，結(jié)合臨床隊(duì)列和高通量、高分辨率檢測技術(shù)，進(jìn)一步探索乳腺癌的代謝景觀及分子機(jī)制，提出靶向代謝的精準(zhǔn)治療策略，同時依托臨床，實(shí)現(xiàn)快速的臨床轉(zhuǎn)化。

相關(guān)鏈接

• 復(fù)旦對三陰性乳腺癌代謝分型施策

• 復(fù)旦腫瘤團(tuán)隊(duì)揭示PDSS1通過輔酶Q10促進(jìn)三陰性乳腺癌轉(zhuǎn)移機(jī)制
  

• 三陰性乳腺癌復(fù)旦分型虎年新突破
  

• 破解三陰性乳腺癌膽固醇代謝之謎
  

• 與菌共舞：三陰性乳腺癌免疫治療新策略
  

• 鐵死亡促進(jìn)三陰性乳腺癌免疫療效

• 三陰性乳腺癌的布拉德 · 皮特之踵

• 心絞痛治療藥對三陰性乳腺癌有效