腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）可以說是癌癥免疫微環(huán)境中“亦正亦邪”的存在，它們既可能向促炎抗癌的M1型，也可能向免疫抑制的M2型極化。

哪種情況更好，答案很明顯吧？所以學(xué)界一直在探索調(diào)節(jié)TAMs極化的關(guān)鍵位點，幫助抗腫瘤免疫應(yīng)答趨利避害，乃至成功逆轉(zhuǎn)免疫抑制性微環(huán)境。

近期，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院李國新、鄧海軍教授團隊在知名期刊Gut發(fā)文，首次揭示TAMs特異性高表達的跨膜蛋白MS4A4A，是促進TAMs向M2型極化的重要靶點，而阻斷MS4A4A可有效恢復(fù)CD8+T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，還能與PD-1抑制劑和放療協(xié)同增效，有效抑制結(jié)直腸癌等腫瘤[1]。

論文首頁截圖

既往研究顯示，MS4A4A可作為識別M2型TAMs的特征性標志物和潛在干預(yù)靶點[2]，且其高表達與胃癌患者預(yù)后不良有關(guān)[3]，但如果不能明確MS4A4A對M2型TAMs功能的影響，盲目干預(yù)效果可能適得其反。

南方醫(yī)科大學(xué)團隊本次則從TAMs浸潤較多、免疫微環(huán)境常呈抑制性的結(jié)直腸癌入手，借助癌癥基因組圖譜計劃（TCGA）等公共數(shù)據(jù)庫資料，尋找與T細胞表面抑制性受體（IRs）高度相關(guān)，且為M2型TAMs中的差異表達基因（DEGs）。

如果某個基因同時符合上述兩條要求，就意味著它可能參與了M2型TAMs誘導(dǎo)的T細胞耗竭，而T細胞耗竭就是免疫抑制的關(guān)鍵機制。猜猜誰被篩選出來了？嫌疑人有且僅有一個——MS4A4A，且它的表達水平與多種耗竭標志物相關(guān)。

可以說，如果腫瘤微環(huán)境內(nèi)能檢出MS4A4A+TAMs，就意味著浸潤的CD8+T細胞很可能處于耗竭狀態(tài)，而這肯定不是好事：公共數(shù)據(jù)庫資料就顯示，腫瘤樣本內(nèi)MS4A4A的mRNA水平較高，預(yù)示著結(jié)直腸癌及多種癌癥患者的總生存期（OS）較差。

MS4A4A表達水平與T細胞耗竭標志物有關(guān)，可預(yù)測實體瘤患者不良預(yù)后

接下來的實驗也證實，MS4A4A是促使腫瘤微環(huán)境中TAMs向M2型極化、加劇免疫抑制的關(guān)鍵調(diào)控因子，而阻斷MS4A4A（RNA干擾法）可顯著減少腫瘤中的M2型TAMs，并改善CD8+T細胞浸潤、增強它們的抗癌活性，從而有效抑癌。

阻斷MS4A4A可顯著影響TAMs及CD8+T細胞，發(fā)揮抑癌作用

與MS4A4A促進TAMs向M2型極化有關(guān)的信號通路，主要是PI3K/AKT通路和JAK/STAT6通路，針對這兩條通路的抑制劑都能有效限制MS4A4A“使壞”，但這算是間接的干預(yù)，直接以MS4A4A為目標使用單抗藥物，效果又如何呢？

實驗顯示，抗MS4A4A單抗可有效逆轉(zhuǎn)結(jié)腸癌小鼠模型中TAMs向M2型的極化，并有效恢復(fù)CD8+T細胞的抗癌免疫功能，以此重塑免疫微環(huán)境、抑制結(jié)直腸癌生長，而且抗MS4A4A單抗的治療，還使微環(huán)境中的PD-1+CD8+T細胞數(shù)量增多。

抗MS4A4A單抗可有效抑制結(jié)直腸癌進展

這就為PD-1/L1抑制劑的入場提供了機會，抗MS4A4A單抗與PD-1抑制劑聯(lián)合使用，果然體現(xiàn)了“1+1>2”的抑癌效應(yīng)，即使對免疫抑制相對更強的“大腫瘤”（免疫細胞往往較難浸潤）也收效顯著。此外，聯(lián)合治療還能誘導(dǎo)長期存留的記憶T細胞應(yīng)答，意味著聯(lián)合治療還可能有預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)的價值。

抗MS4A4A單抗與PD-1抑制劑聯(lián)合治療體現(xiàn)協(xié)同增效

研究者們還嘗試在抗MS4A4A單抗與PD-1抑制劑的基礎(chǔ)上，進一步聯(lián)合放療以改善免疫細胞浸潤，這種三聯(lián)方案果然取得了更好的抑癌效果，且CD8+T細胞浸潤也確實顯著增加（同時增加的還有CD3+T細胞）。

外部數(shù)據(jù)庫資料還顯示，腫瘤高表達MS4A4A可能預(yù)測患者對免疫治療應(yīng)答不佳、預(yù)后較差，因此免疫+抗MS4A4A單抗的聯(lián)合治療策略，有望破解當(dāng)前免疫治療的瓶頸，實現(xiàn)向臨床的快速轉(zhuǎn)化。

參考文獻：

[1]Li Y, Shen Z, Chai Z, et al. Targeting MS4A4A on tumour-associated macrophages restores CD8+ T-cell-mediated antitumour immunity[J]. Gut, 2023.

[2]Sanyal R, Polyak M J, Zuccolo J, et al. MS4A4A: a novel cell surface marker for M2 macrophages and plasma cells[J]. Immunology and Cell Biology, 2017, 95(7): 611-619.

[3]Wang H, Wu X, Chen Y. Stromal-immune score-based gene signature: a prognosis stratification tool in gastric cancer[J]. Frontiers in oncology, 2019, 9: 1212.