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文 | 小精準 編 | PW 近年來，隨著基于ctDNA的MRD作為標記物的以PD-1和PD-L1為代表的免疫檢查點抑制劑已經(jīng)進入晚期尿路上皮癌診療指南并應(yīng)用于臨床。但根治性手術(shù)（RC）后輔助免疫治療的療效暫不確切。在全球多中心非盲隨機對照研究，將為高危肌層浸潤性尿路上皮癌（MIUC）患者根治性手術(shù)后輔助免疫治療是否有效，提供高級別的循證依據(jù)。 IMvigor010是一項MIUC輔助免疫Ⅲ期臨床研究，初步研究結(jié)果失敗，但后期通過研究發(fā)現(xiàn)MRD是輔助免疫治療的生物標記物，并用多組學的方法進一步進行了探索性研究。本研究結(jié)果近期登頂Nature雜志
二、IMvigor010初步結(jié)果顯示：失敗 羅氏公司開展了一項阿替利珠單抗在MIUC術(shù)后輔助免疫治療的多中心隨機對照Ⅲ期臨床研究IMvigor010，共入組809名患者，所有患者1:1隨機分入輔助免疫治療組（阿特珠單抗1200mg iv q3w）或觀察組作為輔助治療，為期16周或1年（以先發(fā)生者為準）。IMvigor010結(jié)果于2020年ASCO大會上公布，顯示阿替利珠組和觀察組DFS和OS，均無統(tǒng)計學差異，未能達到主要研究終點，給阿替利珠單抗在MIUC中的探索潑了冷水。這一結(jié)果于2021年3月12日發(fā)表在Lancet Oncol上，題目為“
Adjuvant atezolizumab versus observation in muscle-invasive urothelial carcinoma (IMvigor010): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial
”，見下圖。2021年6月16日，IMvigor010研究中基于ctDNA（MRD）的生物標記物探索性分析結(jié)果助其登上Nature雜志，題目為：“ctDNA guiding adjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma”。 
（1）IMvigor010研究中ctDNA（MRD）生物標記物探索性流程（見下圖），本研究中采用的MRD產(chǎn)品為Natera公司的Signatera，詳細檢測流程如下： ①腫瘤組織和血細胞進行全外顯子（WES）測序。 ②獲得最多16個基因突變的個性化基因Panel。 ③ctDNA約100000×測序，定義檢測到2個基因突變的樣本為ctDNA（+）。 ④采集負責治療前（C1D1），治療第6周（C3D1）2個時間點的血液樣本，檢測MRD。| 生物標記物MRD（ctDNA）與免疫輔助治療的DFS和OS關(guān)系 1） 在DFS率上，ctDNA-組，HR=1.14，而在ctDNA+組，阿替利珠單抗組和觀察組的中位DFS分別為5.9 vs 4.4個月，H=0.58，復發(fā)風險降低42%。2） 在OS率上，ctDNA-組，HR=1.31，而在ctDNA+組，阿替利珠單抗組和觀察組的中位OS分別為25.8 vs 15.8個月，延長10個月，H=0.59，死亡風險降低41%。 | 其他生物標記物探索 對于為什么會出現(xiàn)ctDNA+尿路上皮癌患者能從患者能從輔助免疫治療中獲益呢，研究者一方面探索了
常規(guī)的標記物如PD-L1、TMB（WES檢測）等，還對腫瘤組織進行了RNA seq測序
，研究發(fā)現(xiàn)：
1）PD-L1和TMB高表達與OS正相關(guān)；F-TBRS和血管生成Signature與OS負相關(guān)。
2）ctDNA+組較ctDNA-組相比，腫瘤組織中細胞周期蛋白表達較多；復發(fā)組較不復發(fā)組相比，腫瘤組織中血管生成，TGFβ等相關(guān)蛋白表達較多，解答了為什么ctDNA+為什么容易復發(fā)，以及可能從輔助免疫治療中獲益的內(nèi)在原因。
早期試驗IMvigor 010的ctDNA生物標記探索性分析結(jié)果顯示，37%的 MRD 陽性患者在手術(shù)后使用Natera公司的MRD產(chǎn)品Signatera，從阿替利珠單抗輔助治療中獲益顯著。 近期，Natera與羅氏合作驗證MRD作為免疫治療的伴隨診斷，開展IMvigor011 III期臨床試驗，目前已對首個患者進行了篩查。該試驗使用Natera公司的MRD產(chǎn)品Signatera作為伴隨診斷，以確定符合條件的MIUC患者進行阿替利珠單抗的術(shù)后輔助治療。據(jù)悉，Natera計劃根據(jù)這項液體活檢（MRD）研究成果，將Signatera作為伴隨診斷，進軍實體瘤輔助免疫治療。
1.Adjuvant atezolizumab versus observation in muscle-invasive urothelial carcinoma (IMvigor010) a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial 2.ent Paradigm.Cancers (Basel). 2021 Jan 19;13(2):346.Clinical Outcomes in Post Muscle Invasive Urothelial Carcinoma Patients After Atezolizumab Adjuvant Therapy
3.https://www./brief-week-perkinelmer-natera-allegheny-health-network-cancer-institute-and-more#.YFYRMNriuUk
4.
Thomas Powles et.al. ctDNA guiding adjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma.
Nature .
2021 Jun 16.doi: 10.1038/s41586-021-03642-9.
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