編者按：心力衰竭（HF，簡(jiǎn)稱(chēng)心衰）是許多心血管疾病的終末階段，其中射血分?jǐn)?shù)保留的 HF（HFpEF）病因復(fù)雜、缺乏有效治療，成為備受關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題。肥胖是促進(jìn)HFpEF患病率不斷攀升的重要危險(xiǎn)因素之一，可通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致HFpEF，加重不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。了解肥胖相關(guān)HFpEF的發(fā)病特點(diǎn)，對(duì)于尋找HFpEF精準(zhǔn)治療的新靶點(diǎn)、改善患者生活質(zhì)量和預(yù)后，具有重要臨床意義。本文特別邀請(qǐng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院周京敏教授梳理肥胖相關(guān)HFpEF的研究新進(jìn)展。

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）是一組高度異質(zhì)性臨床綜合征，主要特征為左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥50%伴心室肌松弛性和順應(yīng)性減低，心室充盈壓升高導(dǎo)致肺循環(huán)和體循環(huán)淤血。HFpEF的全球患病率在成人心力衰竭（HF）中占50%，HFpEF患者在我國(guó)心衰住院患者中高達(dá)60.3%^[1]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，增加住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)。隨著人口老齡化及肥胖、糖尿病等慢性疾病的日益流行，HFpEF的患病率和死亡率在全球范圍內(nèi)持續(xù)攀升。

HFpEF與射血分?jǐn)?shù)減低的心衰（HFrEF）在病因、治療及預(yù)后等方面均存在較大的差別^[2]。HFpEF常與多種危險(xiǎn)因素（老年、肥胖等）和合并癥（高血壓、糖尿病、房顫等）共存，在病因?qū)W和/或病理生理學(xué)方面存在異質(zhì)性，目前尚缺乏對(duì)不同病因的針對(duì)性、個(gè)體化治療。為了探索和區(qū)分HFpEF 的不同病理機(jī)制，葛均波院士等^[3]于2020年根據(jù)病因?qū)W將HFpEF分為5型（見(jiàn)表1）：

肥胖是一個(gè)不斷增加的全球性的健康問(wèn)題，高達(dá)80%的HFpEF患者合并超重或肥胖^[4]。肥胖患者的脂肪增加會(huì)促進(jìn)炎癥、血壓升高、胰島素抵抗、血脂異常等，損害心臟舒張/收縮功能、血管結(jié)構(gòu)和運(yùn)動(dòng)耐力^[5]，在HFpEF的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要致病作用。因此，肥胖相關(guān)HFpEF成為備受關(guān)注的疾病表型。 

研究表明，體重質(zhì)量指數(shù)（BMI）每增加5 kg/㎡，HF風(fēng)險(xiǎn)增加41%^[6]；較高的BMI導(dǎo)致HFpEF發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于HFrEF^[7]（見(jiàn)圖1）。Pandey等^[8]在一項(xiàng)納入3個(gè)大型縱向研究的薈萃分析中證實(shí)，超重和一級(jí)肥胖者（BMI 30.0-34.9 kg/㎡）相較體重正常者的HFpEF風(fēng)險(xiǎn)分別高出38%和56%，并且獨(dú)立于其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。研究也發(fā)現(xiàn)，肥胖與HFpEF預(yù)后不良有關(guān)，隨著患者肥胖嚴(yán)重程度增加， HF住院的風(fēng)險(xiǎn)隨之增加^[9]；并且肥胖的嚴(yán)重程度增加可導(dǎo)致HF死亡和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)升高^[8]。

圖1 體重質(zhì)量指數(shù)（BMI）與HFrEF 和HFpEF 的關(guān)系

肥胖和HFpEF之間存在多種病理生理聯(lián)系，既可以通過(guò)共存的合并癥（如糖尿病、慢性腎臟病和高血壓等），也可以通過(guò)肥胖本身作為獨(dú)立因素導(dǎo)致HFpEF的發(fā)生和發(fā)展，其主要的病理機(jī)制在于^[10]（見(jiàn)圖2）：

①直接導(dǎo)致心臟功能下降：肥胖患者胸壁阻力增加，且內(nèi)臟脂肪增多導(dǎo)致左心室肥大及舒張功能障礙程度更高，血容量擴(kuò)張，最終可能導(dǎo)致心室擴(kuò)張受限、左心室充盈壓升高。

②系統(tǒng)性炎癥：是肥胖導(dǎo)致HFpEF 發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制。內(nèi)臟脂肪堆積（特別是心外膜脂肪）可誘發(fā)系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞聚集并分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β），引起心肌纖維化；炎癥還可導(dǎo)致NO水平下降，NO引起可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）水平降低，致使肌聯(lián)蛋白僵硬；炎癥還可促進(jìn)不穩(wěn)定物質(zhì)沉積，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥厚，最終導(dǎo)致舒張功能障礙。

③神經(jīng)內(nèi)分泌激活：肥胖可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)，增加瘦素水平，瘦素能夠刺激醛固酮的分泌，導(dǎo)致鈉潴留、血漿容量擴(kuò)張、全身炎癥增加和心臟纖維化等。此外，脂肪組織量與內(nèi)啡肽酶活性呈正反饋，脂肪組織越多，內(nèi)啡肽酶活性越高，內(nèi)啡肽酶活性升高反過(guò)來(lái)又利于脂肪組織聚集。內(nèi)啡肽酶會(huì)降低利鈉肽（NPs）代謝，減弱NPs對(duì)心衰的代償作用。

④代謝異常：越來(lái)越多的證據(jù)表明HFpEF是一種代謝性疾病^[11]，肥胖患者存在線粒體氧化代謝異常及脂肪酸和葡萄糖運(yùn)輸/利用的失調(diào)等多種代謝異常，這些異常同樣在促進(jìn)心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)中發(fā)揮重要作用。

為了規(guī)范HFpEF的管理，近期美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）發(fā)布了《2023 HFpEF管理專(zhuān)家共識(shí)決策路徑》^[12]，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心力衰竭學(xué)組聯(lián)合中國(guó)心衰中心聯(lián)盟也發(fā)布了《HFpEF診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)2023》^[13]。共識(shí)建議，一旦診斷HFpEF，就應(yīng)該進(jìn)行綜合管理和系統(tǒng)的治療，推薦在啟用針對(duì)心衰的藥物和非藥物治療的同時(shí)，根據(jù)HFpEF 病因分型對(duì)病因與合并癥進(jìn)行針對(duì)性管理，并制定精準(zhǔn)個(gè)性化的治療方案。

a)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練：在合并肥胖的HFpEF患者中，單獨(dú)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練或聯(lián)合低熱量飲食，均可改善心肺適應(yīng)能力和生活質(zhì)量，且與體重減輕程度呈正比。阻抗運(yùn)動(dòng)和有氧運(yùn)動(dòng)可顯著改善HFpEF患者的VO2和6分鐘步行距離，且可改善患者的左心房容積指數(shù)等。

b)飲食干預(yù)：限制熱量攝入帶來(lái)的體重減輕也可以改善HFpEF患者的VO2峰值、增加6分鐘步行距離、降低NYHA等級(jí)、改善KCCQ評(píng)分，同時(shí)可降低hs-CRP水平^[9]。

c)藥物治療：近年來(lái)，臨床研究已證實(shí)多種藥物治療對(duì)HFpEF患者有益。ACC HFpEF共識(shí)等^[12,14]建議：① 若無(wú)禁忌癥，所有的HFpEF患者均應(yīng)使用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i），在改善患者生活質(zhì)量的同時(shí)，可降低嚴(yán)重不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)；② 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）可顯著改善HFpEF患者的舒張功能；③ 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）可用于LVEF 45%-57%的HFpEF患者，當(dāng)患者存在ARNI禁忌證時(shí)可以使用ARB/ACEI（血管緊張素受體拮抗劑/血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑）；④ 袢利尿劑是HFpEF癥狀管理的基石藥物，可用于緩解因容量超負(fù)荷引起的癥狀。（見(jiàn)圖3）

圖3. HFpEF的治療路徑

d)針對(duì)體重的病因管理：對(duì)于肥胖相關(guān)HFpEF，有效的體重管理與心率、平均動(dòng)脈壓、靜息耗氧量、肺毛細(xì)血管楔壓和平均肺動(dòng)脈壓的顯著降低有關(guān)，可能成為重要的潛在治療靶點(diǎn)，為HFpEF患者帶來(lái)更多獲益。

研究證實(shí)，通過(guò)限制熱量和運(yùn)動(dòng)等生活方式的干預(yù)進(jìn)行有效的體重管理，可以改善肥胖相關(guān)HFpEF患者的運(yùn)動(dòng)能力、健康狀況和炎癥標(biāo)志物^[9]。減重外科手術(shù)帶來(lái)的體重減輕，同樣可降低心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、改善肥胖相關(guān)HFpEF患者的心臟結(jié)構(gòu)和功能。日本的一項(xiàng)研究中，共213名肥胖患者在接受減肥手術(shù)并隨訪5.3年后，BMI下降了22%、心外膜脂肪厚度減少了14%、左心室重構(gòu)顯著改善（均P<0.0001）^[15]。藥物治療方面，用于體重管理的新型藥物近年來(lái)取得了新進(jìn)展，STEP 1研究^[16]結(jié)果顯示，超重/肥胖患者在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上加用GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）注射司美格魯肽2.4mg，68周后體重下降高達(dá)15kg；GLP-1/葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）雙受體激動(dòng)劑替爾泊肽（Tirzepatide）注射液的SURMOUNT 1研究^[17]證實(shí)治療72周可使超重/肥胖患者體重下降高達(dá)20%。（注：上述兩種藥物目前均尚未在我國(guó)上市）

近年來(lái)，改善代謝的新型藥物（如GLP-1RA、GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑、SGLT-2i和線粒體解偶聯(lián)調(diào)節(jié)劑等）在HFpEF領(lǐng)域的探索成為了研究的熱點(diǎn)，有多款藥物的多項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行中^[18]（見(jiàn)表2），可能為改善代謝藥物用于HFpEF的安全性和潛在作用提供重要證據(jù)，將為肥胖合并HFpEF患者的個(gè)性化治療提供更多選擇。

EF ：射血分?jǐn)?shù)；KCCQ：堪薩斯城心肌病調(diào)查問(wèn)卷；NYHA：紐約心臟協(xié)會(huì)；PCWP：肺毛細(xì)血管楔壓；HU6為一種線粒體解偶聯(lián)調(diào)節(jié)劑

HFpEF的藥物治療目前仍存在較多未滿足的需求，不同作用靶點(diǎn)的藥物研發(fā)和探索層出不窮。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）^[19]提出，未來(lái)對(duì)于HFpEF和HFrEF等不同的心衰類(lèi)型的新藥臨床研究可采用相同的終點(diǎn)考量。在已發(fā)表的心衰（包括HFpEF和HFrEF）關(guān)鍵性研究中，目前大多數(shù)均使用 (CV或全因) 死亡和 (CV、HF或全因) 住院的復(fù)合結(jié)局作為主要療效和安全性終點(diǎn)。然而，在HFpEF的治療中，除了致力于改善預(yù)后、關(guān)注生存率的提高和住院時(shí)間的減少等“硬終點(diǎn)”外，患者的癥狀、功能和生活質(zhì)量等“軟終點(diǎn)”的改善更加能體現(xiàn)以患者為中心的疾病管理理念（表3）^[20]。

FDA認(rèn)為，HF藥物的有效性證據(jù)可以基于癥狀（如呼吸困難、疲勞或水腫）和/或功能（如步行、鍛煉或其他日?；顒?dòng)）的改善，即使不能提高生存率或住院率，也可作為HF藥物獲批的依據(jù)。近年來(lái)，越來(lái)越多的HFpEF臨床研究重視患者癥狀和功能的改善，將相關(guān)指標(biāo)（如6分鐘步行距離、KCCQ評(píng)分等）作為獨(dú)立的主要研究終點(diǎn)（如STEP-HFpEF研究）或加入主要復(fù)合終點(diǎn)中（如SUMMIT研究）。隨著人們對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的逐漸深入，HFpEF相關(guān)臨床研究終點(diǎn)的選擇也在持續(xù)探索和改進(jìn)中，相信未來(lái)的研究必然會(huì)更加全面，更注重以患者為中心的綜合獲益。