多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種克隆漿細胞異常增殖的惡性疾病，在很多國家是血液系統(tǒng)第2位常見惡性腫瘤，多發(fā)于老年，目前仍無法治愈。隨著新藥不斷問世及檢測手段的提高，MM的診斷和治療得以不斷改進和完善。隨著新藥的不斷問世、治療費用的下降及檢測手段的提高，規(guī)范化診治得以施行，每 2~3 年 1 次的中國 MM 診治指南的更新對于提高我國MM的診治水平具有重要意義。

本次指南修訂中在診斷部分刪除了活動性骨髓瘤診斷必須血/尿免疫固定電泳陽性，增加了少見類型骨髓瘤的描述；對危險分層部分進行了細化；對于難治復發(fā)患者治療增加了包含卡非佐米、泊馬度胺、塞利尼索方案的推薦，仍強調(diào)自體造血干細胞移植對于適合移植 患者仍然具有不可替代的地位。支持治療部分增加了血栓預防的推薦以及地舒單抗在骨髓瘤骨病中的應用。

一、診斷

1.  新增骨髓檢查:有條件的單位加做CD269等的抗體，建議臨床研究時開展。

2.  新增其他檢查：懷疑淀粉樣變性者，推薦“有條件可行心臟核磁共振檢查”。

原文如下：

3.  新增MGUS、SMM和aMM診斷標準表格

注意：a由于克隆性漿細胞合成及分泌免疫球蛋白能力的差異，有1%~2%的骨髓瘤患者M蛋白鑒定陰性，骨髓漿細胞≥10%，診斷為“不分泌型MM”，但M蛋白鑒定仍是判斷漿細胞克隆性的重要方法，也是評估療效的重要手段，應在“基本檢查項目”中常規(guī)進行。b漿細胞單克隆性可通過流式細胞術(shù)、免疫組化,及免疫熒光的方法鑒定其輕鏈κ/λ限制性表達。判斷漿細胞比例應采用骨髓細胞涂片和活檢方法而非流式細胞術(shù)計數(shù)。由于骨髓瘤漿細胞具有灶性分布的特點，若骨髓涂片的漿細胞比例低于10%，不僅需要多部位穿刺，而且骨髓活檢病理切片通常發(fā)現(xiàn)更高比例的漿細胞。在多部位穿刺骨髓中克隆性漿細胞<10%的患者，要關(guān)注到一種特殊類型的骨髓瘤“巨灶型骨髓瘤（macrofocalmultiplemyeloma）”是指單處或多處骨破壞病灶，單發(fā)病灶常伴周圍軟組織或淋巴結(jié)累及。c組織活檢證明為單克隆漿細胞瘤是指骨相關(guān)或者髓外組織病灶的病理結(jié)果。d骨骼、腎臟等終末器官損害也偶有發(fā)生，若證實這些臟器的損害由于克隆漿細胞所致，可進一步支持診斷和分類。

其中在SMM中增加高危SMM定義：指SMM中符合以下3條中2條及以上：血清單克隆M蛋白≥20g/L；骨髓單克隆漿細胞比例≥20%；受累/非受累血清游離輕鏈比≥20者

4. 不分泌型骨髓瘤：血清和尿液免疫固定電泳 單克隆免疫球蛋白呈陰性，但克隆性骨髓漿細胞比例≥10%。常以骨破壞起病。

5. 定義修改：骨髓單克隆漿細胞比例≥10%和/或組織活檢證明有漿細胞瘤，血清和/或尿出現(xiàn)單克隆M蛋白，且有SLiMCRAB特征之一。

6. 增加新的類型“巨灶型MM”診斷定義,見上文原文標紅部分。

7. 組織活檢證明為單克隆漿細胞瘤是指骨相關(guān)或者髓外組織病灶的病理結(jié)果。

8. 新增少見類型MM

二、預后評估與危險分層

MM是一組生物學行為和臨床表現(xiàn)呈顯著異質(zhì) 性的疾病，精確的預后評估與危險分層對于MM的 精準治療至關(guān)重要。MM患者可供評估的預后因素 包括宿主因素、MM的生物學特征、治療反應等，單一因素常并不足以準確評估預后。

2. 新增危險分層影響因素詳細描述

細胞遺傳學特點是決定MM預后的關(guān)鍵因素之一。Mayo骨髓瘤分層及風險調(diào)整治療（MayoStratificationofMyelomaAndRisk?adaptedTherapy，mSMART）分層系統(tǒng)（表5）也較為廣泛使用，以此提出基于危險分層的治療。治療反應的深度和微小殘留?。∕RD）水平對MM預后有明顯影響。此外，是否伴有髓外軟組織浸潤，外周血出現(xiàn)≥2%漿細胞，緩解時間短，多種染色體異常均會導致預后變差。所有的危險分層都是基于一定的治療模式下進行判斷。

FISH檢測MM常見細胞遺傳學異常易受到檢測環(huán)境、探針、流程、人員等因素的影響，陽性閾值可有所不同，建議各細胞遺傳學檢測實驗室應建立穩(wěn)定的實驗室質(zhì)量控制體系，并選擇一定數(shù)量陽性和陰性樣本，建立每一種異常的判斷閾值，并積極參加室間質(zhì)控。

3. 新增mSMART 3.0分層系統(tǒng)表格

Mayo骨髓瘤分層及風險調(diào)整治療分層系統(tǒng)

注：a：三倍體可能提示預后良好；b：應用 FISH或者其他等效檢驗手段檢出；c：界值根據(jù)各中心定義；d：t（11;14）可能與漿細胞白血病有關(guān)；雙打擊 MM：存在任意 2個高危細胞遺傳學異常；三打擊 MM：存在任意≥3個高危細胞遺傳學異常

三、新診斷多發(fā)性骨髓瘤的治療

1. ASCT年齡限制放寬至70歲；提出ASCT理想CD34+細胞數(shù)：5×10⁶/kg；提高高?；颊哽柟讨委熃ㄗh力度：再用有效的誘導方案2~4個療程，隨后進入維持治療。

原文如下：

多發(fā)性骨髓瘤如有CRAB或 SLiM表現(xiàn)需要啟動治療。如年齡≤70歲，體能狀況好，或雖>70歲，但經(jīng)全身體能狀態(tài)評分良好的患者，經(jīng)有效的誘導治療后應將自體造血干細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）作為首選。對于年齡在 65~70歲的患者，應在經(jīng)驗豐富的治療團隊進行仔細的體能狀態(tài)評估后再進行 ASCT

每次ASCT所需CD34+細胞數(shù)建議≥2×10⁶/kg，理想細胞數(shù)是5×10⁶/kg，建議采集可行2次移植所需的細胞數(shù)供雙次或挽救性第2次移植所需。

移植后是否需鞏固治療尚存爭議，建議在ASCT后進行再分層，對于高?；颊呤褂渺柟讨委?/strong>，采用鞏固治療一般再用有效的誘導方案2~4個療程，隨后進入維持治療。

2. 適合移植誘導方案

目前誘導多以蛋白酶體抑制劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑及地塞米松的三藥聯(lián)合方案為主，三藥聯(lián)合優(yōu)于二藥聯(lián)合方案，為達到更好的誘導后療效尤其MRD轉(zhuǎn)陰率，可考慮加入達雷妥尤單抗的四藥聯(lián)合方案，但目前在中國尚未批準為初診適于移植MM患者的一線治療。硼替佐米皮下使用可減少周圍神經(jīng)病變發(fā)生率。

3. 不適合移植誘導方案

1)  新增Dara-VMP、DRd治療TIE-NDMM推薦：

不適合移植患者的初始誘導方案，除以上方案外尚可選用以下方案：

2)  新增對老年衰弱患者用藥考慮建議：選擇治療時可先予兩藥，待一般情況改善后可考慮給予三藥聯(lián)合：

不適合 ASCT的患者中有很大一部分為老年衰弱的患者，選擇治療時可先予兩藥，待一般情況改善后可考慮給予三藥聯(lián)合。

3) 刪除馬法蘭/醋酸潑尼松/地塞米松推薦

4. 維持治療：

 來那度胺維持對細胞遺傳學標危及中危患者獲益更多。

四、復發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的治療

1. 修改復發(fā)后再誘導治療方案選擇原則，建議根據(jù)患者對R、V的耐藥性選擇不同機制藥物，新增選擇原則流程圖。

2. 增加再誘導治療后持續(xù)治療建議：如果有效，建議持續(xù)治療直至疾病進展或不可耐受的毒副作用。

復發(fā)后再誘導治療方案選擇原則見下圖，建議換用不同作用機制的藥物、或者新一代藥物聯(lián)合化療。臨床上應根據(jù)患者對來那度胺或硼替佐米的耐藥性選擇合適的聯(lián)合化療方案。對于伴有漿細胞瘤的復發(fā)患者，使用含細胞毒藥物的多藥聯(lián)合方案。選擇含達雷妥尤單抗治療方案的患者，用藥前應完成血型檢測；與輸血科充分溝通；輸血科備案患者信息，如患者輸血，需使用專用試劑配血。

再誘導治療后，如果有效，建議持續(xù)治療直至疾病進展或不可耐受的毒副作用。

3. 對首次復發(fā)、多線復發(fā)、侵襲性復發(fā)的修訂見下表。

五、支持治療

1. 骨病的治療：靜脈使用雙膦酸鹽包括帕米膦酸二鈉、唑來膦酸等）或皮下注射地舒單抗。雙膦酸鹽適用于所有需要治療的有癥狀MM患者。無癥狀骨髓瘤不建議使用雙膦酸鹽，除非進行臨床試驗。

腎功能不全患者優(yōu)先推薦使用地舒單抗。骨靶向治療藥物建議在MM診斷后前2年每月1次、2年之后每3個月1次持續(xù)使用。若出現(xiàn)了新的骨相關(guān)事件，則重新開始至少2年的治療。

地舒單抗使用后可能發(fā)生嚴重而持久的低鈣血癥，使用后注意監(jiān)測血鈣水平。

增加地舒單抗使用建議及注意事項。

增加骨靶向藥物治療頻率建議。

刪除“氯屈膦酸”推薦。

2. 高鈣血癥：地舒單抗和雙膦酸鹽是治療骨髓瘤高鈣血癥的理想選擇，同時需要水化、利尿、補液2000~3000ml。

增加地舒單抗使用建議及注意事項

3. 腎功能不全：水化、堿化、利尿，以避免腎功能不全；減少尿酸形成和促進尿酸排泄；必要時透析；避免使用非甾體消炎藥（NSAIDs）等腎毒性藥物；避免使用靜脈造影劑；長期接受雙膦酸鹽治療的患者需監(jiān)測腎功能。

修改透析建議措辭，“有腎功能衰竭者，應積極透析”改為“必要時透析”。

4. 感染：如反復發(fā)生感染或出現(xiàn)威脅生命的感染，可考慮靜脈使用免疫球蛋白；若使用大劑量地塞米松方案，應考慮預防卡氏肺孢子菌肺炎和真菌感染；使用蛋白酶體抑制劑、達雷妥尤單抗的患者應該預防性使用抗病毒藥物，推薦使用阿昔洛韋進行帶狀皰疹病毒的預防。對于HBV注意監(jiān)測病毒載量，特別是聯(lián)合達雷妥尤單抗治療的患者。

提高預防性抗病毒藥物推薦力度，“可”改為“應該”；

刪除“HBV再激活患者暫停達雷妥尤單抗治療”描述。

5. 凝血/血栓：建議低?；颊呓o予阿司匹林，高?；颊吒鶕?jù)危險程度給予預防或治療劑量華法林、低分子肝素或口服抗凝劑。

新增建議低?；颊呓o予阿斯匹林，高危患者根據(jù)危險程度給予預防或治療劑量華法林、低分子肝素或口服抗凝劑。

六、隨訪監(jiān)測

1. 刪除孤立性漿細胞瘤的治療與隨訪相關(guān)內(nèi)容。

2. 刪除“鞏固及維持治療期間每3個月進行1次療效評估”描述。

無癥狀骨髓瘤：每 3個月復查相關(guān)指標。包括血肌酐、白蛋白、乳酸脫氫酶、血清鈣、β2微球蛋白、血清免疫球蛋白定量、血清蛋白電泳及血免疫固定電泳、24h 尿總蛋白、尿蛋白電泳及尿免疫固定電泳。血清游離輕鏈有助于判斷疾病進展。骨骼檢查每年進行一次或在有臨床癥狀時進行。 

有癥狀骨髓瘤：誘導治療期間每 2~3個療程進行1次療效評估；不分泌型骨髓瘤的療效評估需進行骨髓檢查；血清游離輕鏈有助于療效評估，尤其是不分泌型骨髓瘤的療效評估；骨骼檢查每6個月進行1次，或根據(jù)臨床癥狀進行。

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    撰文：梅斯醫(yī)學

編輯：33

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