現(xiàn)今腫瘤學研究多聚焦腫瘤組織，通常將癌旁組織作為對照，卻較少進行深入研究。然而，基因測序和轉(zhuǎn)錄組分析表明，癌旁組織存在一定的基因突變和染色質(zhì)拷貝數(shù)變異，且與正常組織明顯不同，被認為是一種介于正常組織和腫瘤組織的中間態(tài)。原發(fā)性肝癌是發(fā)病率和死亡率較高的惡性腫瘤。早期研究通過轉(zhuǎn)錄組測序，在肝細胞癌癌旁組織FFPE樣本中報道了預后相關(guān)的基因表達特征，揭示了癌旁組織的分子異質(zhì)性。蛋白質(zhì)是生命活動的主要執(zhí)行者，是95%以上藥物的作用靶點，而目前尚缺乏從蛋白質(zhì)組層面對肝細胞癌癌旁組織的系統(tǒng)研究。

中國科學院上海藥物研究所研究員周虎團隊聯(lián)合中國科學院院士、復旦大學附屬中山醫(yī)院教授樊嘉與教授高強團隊，在《國家科學評論》（National Science Review）上，發(fā)表了題為Proteomics of adjacent-to-tumor samples uncovers clinically relevant biological events in hepatocellular carcinoma的研究成果。該研究采用蛋白質(zhì)組學技術(shù)揭示了肝細胞癌癌旁組織臨床特征相關(guān)的分子特征，并探討了肝癌癌旁組織與正常肝組織的蛋白質(zhì)組學差異。

研究人員前期根據(jù)蛋白質(zhì)組特征將肝細胞癌分成代謝驅(qū)動型、微環(huán)境失調(diào)型和增殖驅(qū)動型三個亞型。研究對三個亞型的配對癌旁組織進行蛋白質(zhì)組分析發(fā)現(xiàn)了其具備對應癌組織的分子分型特征，這提示癌旁組織蛋白質(zhì)組具有分子異質(zhì)性（圖a）?；诖?，科研人員采用非監(jiān)督聚類方法，根據(jù)蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)將癌旁組織分為S1型和S2型兩個亞型。其中，S2型病人約占病人總數(shù)的15%，病人年齡偏大，ALT和γ-GT含量較高，預后較差且有較高的復發(fā)風險；S2型癌旁組織高表達的蛋白顯著富集到ECM-受體相互作用通路、抗原處理和呈遞、細胞粘附、PI3K-Akt信號通路等，而低表達的蛋白顯著富集到各種代謝相關(guān)通路。上述癌旁組織分型標準在前期賀福初院士團隊與樊嘉團隊合作發(fā)表的高質(zhì)量肝癌癌旁蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)集中得到了驗證（圖b）。利用解卷積算法，該團隊在癌旁組織中預測了組織浸潤免疫細胞組成，發(fā)現(xiàn)了S2型癌旁組織中樹突狀細胞、CD8+T細胞、成纖維細胞等含量較高，并采用多重熒光免疫組化在癌旁組織芯片中進行了驗證（圖c）。進一步，該團隊采用DIA-MS技術(shù)，對正常肝組織、兩個亞型的癌旁組織及其配對癌組織進行了定量蛋白質(zhì)組學分析，同時，聚類分析發(fā)現(xiàn)S1型癌旁與正常肝組織類似，而S2型癌旁與癌組織更為接近。相比于正常組織，在S1型癌旁組織中有112個上調(diào)蛋白和71個下調(diào)蛋白；其中13個上調(diào)蛋白為分泌蛋白，可作為潛在血液生物標志物用于肝癌的早期診斷；另一些差異蛋白，可能參與腫瘤的免疫微環(huán)境重塑或促進腫瘤復發(fā)（圖d）。

近年來，周虎團隊通過合作，采用以蛋白質(zhì)組學為核心的多組學技術(shù)，在肝癌腫瘤蛋白基因組研究、肝癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)重要蛋白的發(fā)現(xiàn)和功能研究等方面取得了一系列科研成果。這些成果為肝癌的發(fā)生發(fā)展機制和潛在精準化靶向治療方案奠定了理論基礎。同時，研究產(chǎn)出的高質(zhì)量大數(shù)據(jù)集將為肝癌的基礎與臨床研究提供重要支持。