6月12日上午，港股上市公司嘉和生物-B發(fā)布公告，宣布杰諾單抗(GB226)用于治療復(fù)發(fā)╱難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)的新藥上市申請(qǐng)未獲批準(zhǔn)。

這是國(guó)內(nèi)首次PD-1新藥上市申請(qǐng)被拒絕。這是什么原因？其他新藥申請(qǐng)是否會(huì)受影響？

沒有藥品批準(zhǔn)文號(hào)

據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)數(shù)據(jù)，嘉和生物的PD-1產(chǎn)品杰諾單抗注射液出現(xiàn)在《2023年06月09日藥品通知件待領(lǐng)取信息發(fā)布》名單中。

因?yàn)闆]有藥品批準(zhǔn)文號(hào)，杰諾單抗注射液被國(guó)家藥監(jiān)局拒絕，未能獲得批準(zhǔn)，這也是現(xiàn)有公開報(bào)道中首次被拒批的國(guó)產(chǎn)PD-1。

藥品批準(zhǔn)文號(hào)，是國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品的文號(hào)，是藥品生產(chǎn)合法性的重要標(biāo)志。

根據(jù)相關(guān)規(guī)定，未取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)的生產(chǎn)企業(yè)不得生產(chǎn)藥品。國(guó)外以及中國(guó)香港、澳門和臺(tái)灣地區(qū)生產(chǎn)的藥品進(jìn)入內(nèi)陸上市銷售的，也必須經(jīng)國(guó)家食藥監(jiān)管局批準(zhǔn)注冊(cè)，并取得相應(yīng)藥品批準(zhǔn)文號(hào)。

嘉和生物的杰諾單抗注射液，早在2020年就遞交了上市申請(qǐng)，適應(yīng)癥為“用于治療復(fù)發(fā)性/難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤”，當(dāng)時(shí)還被納入優(yōu)先審評(píng)名單。但三年過(guò)去了，卻只等來(lái)拒絕上市的回復(fù)。

根據(jù)嘉和生物的官網(wǎng)內(nèi)容，該藥曾從中國(guó)各地32個(gè)研究中心招募了102位患者，做過(guò)一項(xiàng)多中心、開放、單臂的II期臨床實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，該藥治療復(fù)發(fā)或難治性PTCL患者有顯著的療效。

獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì)評(píng)估該藥的客觀緩解率（ORR）為36.3%，PTCL主要亞型均能獲益，其中ALK陰性間變大細(xì)胞淋巴瘤ORR可達(dá)58.3%；此外，既往接受西達(dá)本胺治療失敗的受試者仍有33.3%獲得緩解。

具體來(lái)看，杰諾單抗是一種靶向免疫細(xì)胞PD-1的人源化IgG4單克隆抗體，其可通過(guò)選擇性阻斷雙重配體（PD-L1和PD-L2），恢復(fù)免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺死癌細(xì)胞的能力，擬開發(fā)用于治療多種晚期實(shí)體瘤。

除了對(duì)PTCL的臨床研究外，該藥在治療宮頸癌、罕見肉瘤、原發(fā)性縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤等多個(gè)適應(yīng)癥上都開展了臨床研究。

遲遲未取得上市批準(zhǔn)，嘉和生物自2020年上市以來(lái)股價(jià)持續(xù)下跌，截至6月12日，跌幅超過(guò)90%。

PD-1研發(fā)“內(nèi)卷”嚴(yán)重

杰諾單抗被拒絕上市或許是國(guó)內(nèi)新藥上市被否的開端，這是PD-1研發(fā)“內(nèi)卷”嚴(yán)重的必然結(jié)果。

PD-1曾經(jīng)被譽(yù)為“抗癌神藥”。目前全球已有22款PD-(L)1抗體（包括雙抗）獲批上市。2022年，全球PD-(L)1市場(chǎng)規(guī)模約387.64億美元，同比增長(zhǎng)19%。截至目前，PD-(L)1仍然是一片紅海。

正因?yàn)榇耍谶^(guò)去幾年里，幾乎國(guó)內(nèi)所有知名的創(chuàng)新藥企都有所布局。全球上市的PD-(L)1抗體中，國(guó)產(chǎn)新藥就有12款，占比超過(guò)一半。君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州等藥企率先推出新藥以分羹市場(chǎng)。

但是，目前還處于研發(fā)階段的PD-(L)1靶點(diǎn)同質(zhì)化研發(fā)較為嚴(yán)重，賽道日益擁擠。數(shù)據(jù)顯示，全球前十大創(chuàng)新藥熱門靶點(diǎn)的集中度為7.68%，我國(guó)這一數(shù)值則已達(dá)到19.38%。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，早在2021年，國(guó)內(nèi)關(guān)于PD-1/PD-L1臨床試驗(yàn)登記數(shù)量累計(jì)已有657條，涉及企業(yè)150余家。其中有183條處于3期臨床階段的產(chǎn)品差異化不明顯，靶點(diǎn)也大多相同。

按照腫瘤部位分類來(lái)看，針對(duì)肺癌、胃癌、肝癌、食管癌的靶點(diǎn)研究競(jìng)爭(zhēng)最為激烈，每個(gè)適應(yīng)癥均有超過(guò)10個(gè)新藥在研。此外，淋巴瘤等5個(gè)腫瘤競(jìng)爭(zhēng)激勵(lì)程度中等，每個(gè)腫瘤有超過(guò)4家藥企在研。

為應(yīng)對(duì)新藥靶點(diǎn)同質(zhì)化研發(fā)嚴(yán)重的問題，2021年，國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布關(guān)于《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，明確提出“抗腫瘤藥物的研發(fā)，從研發(fā)立題、到開展臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，都應(yīng)從患者需求出發(fā)，而不僅僅是患者反饋的收集和量表的開發(fā)?！敝苯觿χ赴悬c(diǎn)研發(fā)同質(zhì)化、偽創(chuàng)新的問題。

該指導(dǎo)原則出臺(tái)后，國(guó)內(nèi)PD-1上市審批步伐明顯放緩。不具備差異化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的藥品，盡管臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，上市申請(qǐng)也被按下暫停鍵；也有部分新藥申請(qǐng)被要求補(bǔ)充臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)；還有更多的新藥上市申請(qǐng)沒有納入優(yōu)先審評(píng)。

可以預(yù)見的是，杰諾單抗上市申請(qǐng)被拒絕后，將會(huì)有越來(lái)越多的PD-1產(chǎn)品申請(qǐng)被否。

國(guó)盛證券研究報(bào)告指出，我國(guó)的創(chuàng)新藥市場(chǎng)在當(dāng)下已經(jīng)慢慢從“泛泛創(chuàng)新”進(jìn)入到“精選優(yōu)質(zhì)創(chuàng)新”的時(shí)刻。單抗熱門靶點(diǎn)未來(lái)同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)將持續(xù)白熱化，同質(zhì)化產(chǎn)品將逐漸失去競(jìng)爭(zhēng)力。而具備新技術(shù)、稀缺的技術(shù)平臺(tái)、差異化的治療領(lǐng)域、創(chuàng)新的給藥方式等都可能會(huì)給企業(yè)帶來(lái)更好的競(jìng)爭(zhēng)格局，有技術(shù)沉淀的公司有望脫穎而出。

責(zé)編：張騫爻

校對(duì)：廖勝超