原發(fā)性肝癌簡稱肝癌,是指由肝細胞或肝內膽管上皮細胞發(fā)生的惡性腫瘤,是我國常見惡性腫瘤之一,其死亡率在惡性腫瘤中居第二位。 全世界 每年平均約有25萬人死于肝癌,而我國約占其中的45%。本病多見于中年男性，男女之比為5:1。

  病因和發(fā)病機制

    病因和發(fā)病機制尚未完全明確,根據高發(fā)區(qū)流行病學調查,可能與下列因素有關。

  (一)病毒性肝炎

      在我國,肝癌患者中約90%有乙型肝炎病毒(HBV)感染的背景。HBV感染-→慢性肝炎→肝硬化- -肝癌是最主要的發(fā)病機制,西方國家以HCV感染常見，也多循上述機制進展至肝癌,部分患者在慢性肝炎階段就可發(fā)展為肝癌。

  (二)食物及飲水

     長期大量飲酒導致酒精性肝病,在此基礎上的肝纖維化及肝硬化過程都可能引發(fā)肝癌。此外,HBV及HCV感染者經常飲酒,將加速肝硬化的形成和發(fā)展，促進肝癌的發(fā)生。長期進食霉變食物(糧食受黃曲霉毒素污染)或含亞硝胺食物、食物缺乏微量元素及飲用藻類毒素污染的水等都與肝癌發(fā)生有密切關系。

  (三)毒物與寄生蟲

     亞硝胺類，偶氮芥類，有機氯農藥等化學物質是可疑的致肝癌物質。血吸蟲及華支睪吸蟲感染均易導致肝癌。

  (四)遺傳因素

     肝癌的家族聚集現象既與遺傳易感性有關,也與家族飲食習慣及生活環(huán)境有關。不同種族人群肝癌發(fā)病率不同。 

病理

  (一)大體病理形態(tài)分型

  1.塊狀型  多見,呈單個、多個或融合成塊，直徑5 ~ 10cm,>10cm者稱巨塊型。多呈圓形，也有不規(guī)則樣,質硬,呈膨脹性生長.可見包膜。此型腫瘤中心易壞死、液化及出血;位于肝包膜附近者,腫瘤易破裂，導致腹腔內出血及直接播散。

  2.結節(jié)型  呈大小和數目不等的癌結節(jié), <5cm,與周圍肝組織的分界不如塊狀形清楚,常伴有肝硬化。單個癌結節(jié)<3cm或相鄰兩個癌結節(jié)直徑之和小于3cm者稱為小肝癌。

  3.彌漫型  少見,呈米粒至黃豆大的癌結節(jié)彌漫地分布于整個肝臟,不易與肝硬化區(qū)分,患者常因肝功能衰竭而死亡。

  (二)組織病理

     根據組織學類型可將肝癌分為肝細胞肝癌(HCC)、膽管細胞癌和混合型肝癌。

  1.肝細胞肝癌  最為多見，約占原發(fā)性肝癌的90%。癌細胞來自肝細胞,異型性明顯，胞質豐富,呈多邊形,排列成巢狀或索狀,血竇豐富,有包膜者生長較緩慢。正常肝臟的肝動脈供血約占30%,與之顯著不同的是,肝細胞肝癌的肝動脈供血超過90%,這是目前肝癌影像診斷及介入治療的重要組織學基礎。

  2.膽管細胞癌   較少見,癌細胞由膽管上皮細胞發(fā)展而來,呈立方或柱狀,排列成腺樣，纖維組織較多、血竇較少。

  3.混合型肝癌  最少見，具有肝細胞肝癌和膽管細胞癌兩種結構,或呈過渡形態(tài),既不完全像肝細胞肝癌,又不完全像膽管細胞癌。

  (三)轉移途徑

  1.肝內轉移  易侵犯門靜脈及分支并形成癌栓,脫落后在肝內引起多發(fā)性轉移灶。

  2.肝外轉移

①血行轉移:最常見轉移至肺,其他部位有胸、腎上腺腎及骨骼等,甚至可見肝靜脈中癌栓延至下腔靜脈及右心房;

②淋巴轉移:常見肝門淋巴結轉移,也可轉移至胰、脾、主動脈旁及鎖骨上淋巴結;

③種植轉移:少見,從肝表面脫落的癌細胞可種植在腹膜、橫膈.盆腔等處，引起血性腹水、胸水。女性可有卵巢轉移。

  臨床表現

      起病隱匿,早期缺乏典型癥狀。臨床癥狀明顯者,病情大多已進入中晚期。本病常在肝硬化的基礎上發(fā)生,或者以轉移病灶癥狀為首發(fā)表現，此時臨床容易漏診或誤診,應予注意。中晚期臨床表現如下。

  (一)肝區(qū)疼痛

    是肝癌最常見的癥狀,半數以上患者有肝區(qū)疼痛,多呈持續(xù)性脹痛或鈍痛,是因癌腫生長過快肝包膜被牽拉所致。如病變侵犯膈,疼痛可牽涉右肩或右背部;如癌腫生長緩慢,則可完全無痛或僅有輕微鈍痛。當肝表面的癌結節(jié)破裂,可突然引起劇烈腹痛,從肝區(qū)開始迅速延至全腹,產生急腹癥的表現,如出血量大時可導致休克。

  (二)肝大

    肝臟呈進行性增大,質地堅硬,表面凸凹不平,常有大小不等的結節(jié),邊緣飩而不整齊，常有不同程度的壓痛。肝癌突出于右肋弓下或劍突下時，上腹可呈現局部隆起或飽滿;如癌腫位于膈面,則主要表現為膈肌抬高而肝下緣不下移。

  (三)黃疸

     一般出現在肝癌晚期，多為阻塞性黃疸,少數為肝細胞性黃疸。前者常因癌腫壓迫或侵犯膽管或肝門轉移性淋巴結腫大而壓迫膽管造成阻塞所致;后者可由于癌組織肝內廣泛浸潤或合并肝硬化慢性肝炎引起。

  (四)肝硬化征象

    在失代償期肝硬化基礎上發(fā)病者有基礎疾病的臨床表現。原有腹水者可表現為腹水迅速增加且具難治性,腹水一般為漏出液。血性腹水多因肝癌侵犯肝包膜或向腹腔內破潰引起,少數因腹膜轉移癌所致。

  (五)全身性表現

     呈進行性消瘦、發(fā)熱、食欲不振、乏力、營養(yǎng)不良和惡病質等。如轉移至肺、骨、腦、淋巴結、胸腔等處，可產生相應的癥狀。

  (六)伴癌綜合征

     伴癌綜合征系指肝癌患者由于癌腫本身代謝異常或癌組織對機體影響而引起內分泌或代謝異常的一組癥候群。主要表現為自發(fā)性低血糖癥、紅細胞增多癥;其他罕見的有高鈣血癥、高脂血癥、類癌綜合征等。

  并發(fā)癥

  (一) 肝性腦病

  通常是肝癌終末期的最嚴重并發(fā)癥,約1/3的患者因此死亡。一旦出現肝性腦病均預后不良。

 (二)上消化道出血

    上消化道出血約占肝癌死亡原因的15%,出血與以下因素有關:

①因肝硬化或門靜脈肝，靜脈癌栓而發(fā)生門靜脈高壓，導致食管胃底靜脈曲張破裂出血;

②晚期肝癌患者可因胃腸道黏膜糜爛合并凝血功能障礙而有廣泛出血。大量出血可加重肝功能損害,誘發(fā)肝性腦病。

  (三)肝癌結節(jié)破裂出血

     約占10%的肝癌患者發(fā)生肝癌結節(jié)破裂出血。癌結節(jié)破裂可局限于肝包膜下,產生局部疼痛;如包膜下出血快速增多則形成壓痛性血腫;也可破入腹腔引起急性腹痛、腹膜刺激征和血性腹水,大量出血可致休克。

  (四)繼發(fā)感染

     患者因長期消耗或手術等,抵抗力減弱,容易并發(fā)肺炎、自發(fā)性腹膜炎、腸道感染和霉菌感染等。

  實驗室和其他輔助檢查

(一)肝癌標記物檢測

  1.甲胎蛋白(AFP)  是診斷肝細胞癌特異性的標志物,陽性率約為70%?，F已廣泛用于肝癌的普查、診斷、判斷治療效果及預測復發(fā)。在排除妊娠和生殖腺胚胎瘤的基礎上,AFP>400ng/ml為診斷肝癌的條件之一”。 對AFP逐漸升高不降或> 200μg/L,持續(xù)8周,應結合影像學及肝功能變化作綜合分析或動態(tài)觀察。

  2.其他肝癌標志物  血清巖藻糖苷酶( AFu)、γ谷氨酰轉移酶同工酶II (GGT2)、異常凝血酶原( APT)、α1抗胰蛋白酶( AAT)、堿性磷酸酶同工酶(ALP-I )等有助于AFP陰性肝癌的診斷和鑒別診斷。

  (二)影像學檢查

    1.超聲(US)是目前肝癌篩查的首選方法,具有方便易行.價格低廉及無創(chuàng)等優(yōu)點,能檢出肝內直徑>1cm的占位性病變,利用多普勒效應或超聲造影劑，了解病灶的血供狀態(tài)，判斷占位性病變的良惡性,并有助于引導肝穿刺活檢。

   2.增強CT/MRI  可以更客觀及更敏感地顯示肝癌,Icm左右肝癌的檢出率可>80%,是診斷及確定治療策略的重要手段。MRI為非放射性檢查,可以在短期重復進行。CT平掃多為低密度占位，部分有暈圈征,大肝癌常有中央壞死;增強時動脈期病灶的密度高于周圍肝組織,但隨即快速下降,低于周圍正常肝組織,并持續(xù)數分鐘,呈“快進快出”表現。

  3.選擇性肝動脈造影   當增 強CT/MRI對疑為肝癌的小病灶難以確診時,選擇性肝動脈造影是肝癌診斷的重要補充手段。對直徑1 ~ 2cm的小肝癌,肝動脈造影可以更精確地作出診斷，正確率>90%。

  (三)肝穿刺活體組織檢查

    US或CT引導下細針穿刺行組織學檢查是確診肝癌的最可靠方法,但屬創(chuàng)傷性檢查,且偶有出血或針道轉移的風險，上述非侵入性檢查未能確診者可視情況考慮應用。

  診斷

     滿足下列三項中的任一項,即可診斷肝癌,這是國際上廣泛使用的肝癌診斷標準。

1.具有兩種典型影像學( uS、增強CT、MRI或選擇性肝動脈造影)表現,病灶>2cm;

2.一項典型的影像學表現,病灶>2cm , AFP>400ng/ml;

3.肝臟活檢陽性。

     有典型臨床癥狀的患者,往往已屆晚期，為爭取對肝癌的早診早治,應對高危人群(各種原因所致的慢性肝炎、肝硬化以及>35歲的HBV或HCV感染者)每6~12個月行US和AFP檢測，如有陽性改變,應進一步檢查。由于我國是肝癌大國,加強肝癌的早期診斷水平,對于提高人群的健康水平,降低醫(yī)療費用具有十分重要的意義。

  鑒別診斷

  肝癌常需與繼發(fā)性肝癌、肝硬化，肝膿腫等疾病進行鑒別。

  (一) 繼發(fā)性肝癌

     原發(fā)于呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道、乳房等處的癌灶常轉移至肝，呈多發(fā)性結節(jié),臨床以原發(fā)癌表現為主，血清AFP檢測一般為陰性。

  (二)肝硬化結節(jié)

    增強CT/MRI見病灶動脈期強化，呈“快進快出”,診斷肝癌;若無強化，則考慮為肝硬化結節(jié)。AFP>400ng/ml有助于肝癌診斷。

  (三)活動性病毒性肝炎

     病毒性肝炎活動時血清AFP往往呈短期低濃度升高,應定期多次隨訪測定血清AFP和ALT,或聯合檢測其他肝癌標志物并進行分析，如:

①AFP和ALT動態(tài)曲線平行或同步升高,或ALT持續(xù)增高至正常的數倍，則肝炎的可能性大;

②兩者曲線分離,AFP持續(xù)升高,往往超過400ng/ml ,而ALT不升高,呈曲線分離現象,則多考慮肝癌。

  (四)肝膿腫

     臨床表現為發(fā)熱，肝區(qū)疼痛、壓痛明顯，白細胞計數和中性粒細胞升高。US檢查可發(fā)現膿腫的液性暗區(qū)。必要時在超聲引導下做診斷性穿刺或藥物試驗性治療以明確診斷。

  (五)肝包蟲病

  患者的相關生活史非常重要。

  (六)其他肝臟腫瘤或病變

  當影像學與肝臟其他良性腫瘤(血管瘤肝腺瘤等)鑒別有困難時，可隨訪US、增強CT/MRI,必要時在US引導下行肝活檢。

  治療

     肝癌對化療和放療不敏感,常用的治療方法有手術切除，肝移植、血管介入、射頻消融術等。肝癌治療性切除術是目前治療肝癌最有效的方法之一 ,雖然目前的手術技術可以切除一些大肝癌,但術后殘留肝的功能儲備是否可維持患者的生命需求,則是決定手術成敗的關鍵。 

     我國肝癌患者大多合并肝硬化,而肝硬化時其肝臟儲備功能下降。吲哚氰綠15分鐘滯留率(ICC-15)是反映肝臟儲備功能的靈敏和準確指標,對界定合適的肝切除量具有重要意義。慢性肝炎時ICG-R15多在15% ~ 20%之間,慢性活動性肝炎則更高,肝硬化失代償期平均為35%左右。肝癌患者術前ICG-R15>20% ,手術風險增大。由于手術切除仍有很高的肝癌復發(fā)率，因此，術后宜加強綜合治療與隨訪。

  (二)局部治療

  1. 經皮穿刺瘤內注射無水乙醇(PEI)    在US或CT引導下,將無水乙醇直接注入肝癌組織內，使癌細胞脫水、變性.凝固性壞死。PEI 適用于腫瘤<3cm者,可達到治療性切除的目的。

  2.射頻消融術(RF)  在US或開腹條件下,將電極插入肝癌組織內，應用電流熱效應等多種物理方法毀損病變組織。與PEI一樣,也可達到治療性切除的目的。

  3.肝動脈栓塞(TAE)  由于肝癌起病隱匿,80%~90%的肝癌患者確診時已失去治療性切除的機會。TAE是將栓塞材料注入滋養(yǎng)腫瘤的肝動脈內,阻斷腫瘤的供血,使其發(fā)生缺血壞死。由于具有靶向性好、創(chuàng)傷小、可重復、患者容易接受的特點，是目前非手術治療中晚期肝癌的常用方法。

  (三)肝移植

      對于肝癌合并肝硬化患者,肝移植可將整個病肝切除，是治療肝癌和肝硬化的有效手段。但若肝癌已有血管侵犯及遠處轉移(常見肺.骨) ,則不宜行肝移植術。 

  (四)藥物治療

     HBV感染患者在手術、局部治療或肝移植后,均需堅持口服抗病毒藥物。肝移植患者需要終生使用免疫抑制劑。

  (五)患者教育

預后

  下述情況預后較好:

①肝癌小于5cm,能早期手術;

②癌腫包膜完整,分化程度高，尚無癌栓形成

③機體免疫狀態(tài)良好。

      如合并肝硬化或有肝外轉移、發(fā)生肝癌破裂、消化道出血、ALT顯著升高的患者預后差。