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同樣是一動(dòng)不動(dòng),為什么棕熊冬眠不長血栓?

 hercules028 2023-05-31 發(fā)布于四川

一說起血栓,相信大多數(shù)人都會(huì)心生畏懼,不僅于病人,甚至于臨床醫(yī)生。

血栓,通俗點(diǎn)講就是血液在各種因素的作用下,凝結(jié)成塊,可以堵塞血管,造成通路堵塞,器官缺血,有許多嚴(yán)重的危害。

根據(jù)堵塞血管的位置,其危害包括但不限于:

1.血栓堵塞腦部血管會(huì)導(dǎo)致腦梗(或稱腦中風(fēng)),可造成偏癱、失語、肢體感覺異常、殘疾等危害;

2.血栓堵塞肺部血管會(huì)導(dǎo)致肺栓塞,引發(fā)心肺功能障礙、呼吸困難,嚴(yán)重時(shí)猝死等危害;

3.血栓堵塞心臟冠脈會(huì)導(dǎo)致急性心梗,會(huì)引發(fā)心絞痛,隨時(shí)有休克死亡風(fēng)險(xiǎn);

4.血栓堵塞小腿深靜脈、股靜脈或者髂骨靜脈,又稱為下肢靜脈血栓,多見于產(chǎn)后盆腔術(shù)后或者長期臥床的患者,可導(dǎo)致靜脈瓣膜功能不全,血栓脫落又有肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。

影響血栓形成的因素有很多,其中,長期不動(dòng)是其重要危險(xiǎn)因素之一,包括久坐、長期臥床等。

但是非常有意思的是,同為哺乳動(dòng)物的棕熊,在它們每年的11月到翌年的4月長達(dá)5個(gè)月的冬眠時(shí)間里,同樣是一動(dòng)不動(dòng),卻從來不會(huì)說形成十年腦血栓、心梗、或者肺栓塞等這些疾病,這到底是為什么呢?

又為什么我們的靜脈里好端端的會(huì)長血栓?為什么我們制動(dòng)會(huì)長血栓,而棕熊卻不會(huì)呢?

這先要從凝血與血栓形成說起。

正常的機(jī)體中血液不會(huì)凝固,是因?yàn)檠褐杏锌鼓痛倌齼煞N機(jī)制在相互對(duì)抗。

抗凝一方主要是完整的血管內(nèi)皮屏障,促凝一方則主要包括血小板及一系列凝血因子。

當(dāng)血管出現(xiàn)損傷,血管內(nèi)皮下的組織暴露,局部促凝物質(zhì)作用超過抗凝物質(zhì),凝血機(jī)制就會(huì)發(fā)揮作用,在局部形成血栓,堵住血管破口。

具體過程如下圖:

破損血管首先收縮,減少破口,血小板隨即附著在破口處,相互黏附、聚集在一起形成血小板栓子,隨即收縮并將內(nèi)部的促凝物質(zhì)擠到血液中。與此同時(shí),在血管損傷的數(shù)分鐘內(nèi),內(nèi)皮下的組織因子釋放入血,通過一系列凝血因子的相互作用,使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化、聚合,相互交織成纖維蛋白網(wǎng),將血小板栓子更加牢固。同時(shí)一些路過的紅細(xì)胞和白細(xì)胞也可能被“網(wǎng)住”,給予了血栓我們常見的紅色外觀。

圖1. 血栓形成具體過程

但當(dāng)血管沒有破損,不需要血栓堵住出血口的時(shí)候,血栓形成就是一件違反生理的事情了,也就是病理狀態(tài)。

如上所述,某些因素導(dǎo)致局部促凝物質(zhì)作用超過抗凝物質(zhì)的時(shí)候,血栓便會(huì)形成。

18世紀(jì)RudolfCarl Virchow對(duì)這些因素做了歸納,總結(jié)成為今天臨床醫(yī)生熟知的Virchow三要素(圖2):血管內(nèi)皮損傷(endothelial injury)、血流動(dòng)力學(xué)改變(altered blood flow)、血液高凝狀態(tài)(hypercoagulability)。

圖2. Virchow三要素

(一)血管內(nèi)皮損傷

正常的血管內(nèi)皮是最重要的抗凝因素。

正常的血管內(nèi)皮除阻隔血小板與血管內(nèi)皮下的促凝因素接觸外,血管內(nèi)皮本身還分泌一系列抗血栓形成的因子,通過抑制血小板功能、抑制凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)、促進(jìn)纖溶過程等發(fā)揮作用。

因此引起血管內(nèi)皮損傷的因素都會(huì)導(dǎo)致血栓形成,比如創(chuàng)傷或手術(shù)、穿刺、心臟瓣膜病或置換術(shù)、動(dòng)脈粥樣硬化、起搏器植入等。

(二)血流動(dòng)力學(xué)改變

血流動(dòng)力學(xué)改變包括湍流形成及血流淤滯。

正常具有光滑內(nèi)皮的血管內(nèi),血流以層流形式流動(dòng),血液成分中的血細(xì)胞主要集中在血流的中心,與血管內(nèi)皮之間存在一層疏細(xì)胞的液體間隔。

但當(dāng)血管內(nèi)皮不再光滑、血管瘤形成、或血流淤滯的情況下,層流被破壞,血細(xì)胞與內(nèi)皮接觸機(jī)會(huì)增加,血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。

湍流形成的情況包括:心房顫動(dòng)、左心功能不全等。

血流淤滯的情況包括:制動(dòng)或癱瘓、靜脈功能不全或靜脈曲張、腫瘤、肥胖或妊娠導(dǎo)致的靜脈梗阻。

(三)血液高凝狀態(tài)

血液高凝狀態(tài)主要參與靜脈血栓形成。

除先天因素引起的高凝狀態(tài)外,許多獲得性因素使血液變成高凝狀態(tài),如吸煙、肥胖、惡性腫瘤、口服避孕藥等。

三要素中,制動(dòng)與血流淤滯、血液高凝狀態(tài)均密切相關(guān)。

正常來說,我們下肢血液回流主要是依靠下肢肌肉的“肌肉泵”作用,臥床時(shí)“肌肉泵”停轉(zhuǎn),血流回流不暢,局部產(chǎn)生血流淤滯。

血流淤滯加上血液高凝狀態(tài),使血栓形成風(fēng)險(xiǎn)大大增加。

而血栓一旦形成,緩慢的血流又使血細(xì)胞難以“掙脫“纖維網(wǎng),形成凝塊后進(jìn)一步改變減慢血流且改變層流,使促凝因子更加積聚,最后形成大而堅(jiān)韌的栓子,將血管完全栓塞。

棕熊視角看血栓

既然制動(dòng)會(huì)長血栓,那為什么棕熊冬眠不長血栓?

冬眠的棕熊在冬季經(jīng)歷長期固定期。盡管冬眠的棕熊進(jìn)入了身體不動(dòng)狀態(tài),伴隨著心輸出量的大大減少,但沒有明顯的證據(jù)表明存在深靜脈血栓。

科學(xué)家對(duì)這有趣的現(xiàn)象進(jìn)行了研究,并將成果于今年4月發(fā)表在了世界頂級(jí)雜志Science上面[1]。

(一)非冬眠棕熊與冬眠棕熊的血栓情況

1.)研究者首先對(duì)非冬眠棕熊和冬眠棕熊的死亡率和VTE情況進(jìn)行了調(diào)查,發(fā)現(xiàn)冬眠期間的棕熊的死亡率僅為0.4%,而活動(dòng)期間的死亡率為58.4%。同時(shí)并沒有發(fā)現(xiàn)冬眠期間肺栓塞的超聲心動(dòng)圖證據(jù)。

2.)有趣的是他們發(fā)現(xiàn),與活躍的熊相比,冬眠的棕熊D-二聚體水平(代表了血栓風(fēng)險(xiǎn))確實(shí)明顯降低(見圖4)

3.)此外他們對(duì)棕熊的血栓進(jìn)行了切片及染色分析發(fā)現(xiàn),棕熊擁有類似于人類的血栓炎癥機(jī)制,使它們能夠發(fā)展VTE,但冬眠的熊卻在冬眠期間似乎可以免受與不動(dòng)相關(guān)的VTE的影響。

(二)冬眠棕熊的抗血栓性血小板特征

研究者為了確定冬眠期間可能導(dǎo)致自然發(fā)生的抗血栓機(jī)制的因素,他們?cè)谧匦芏咂陂g和活動(dòng)期間進(jìn)行血液采樣,分析發(fā)現(xiàn):

1.冬眠棕熊的VTE保護(hù)不是來自凝血因子的季節(jié)性變化:

1)全血血栓彈力圖分析顯示,內(nèi)在(但不是外源性)凝血途徑激活時(shí)凝塊形成在冬眠期間確實(shí)出現(xiàn)了延遲。

2)但單一凝血因子(因子VIII,因子IX,因子XI,因子XII)的功能在冬季僅輕度降低,血漿蛋白質(zhì)組分析進(jìn)一步顯示,冬眠狀態(tài)的凝血相關(guān)血漿蛋白也沒有顯著變化。

2.冬眠期間的VTE保護(hù)可能是來自抗血栓性血小板特征:

1)研究者發(fā)現(xiàn),血栓彈性圖顯示凝塊形成的季節(jié)性差異在血小板抑制后消失。

2)同時(shí)生理內(nèi)皮細(xì)胞來源的血小板抑制劑前列環(huán)素的血漿水平在冬季顯著降低。

3)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),冬眠期間血小板的對(duì)膠原蛋白和凝血酶的反應(yīng)性明顯降低,其活化、聚集功能均出現(xiàn)了下降。

(三)冬眠期間血小板反應(yīng)性降低機(jī)制

1.研究者選擇基于MS的蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn),冬眠和活躍棕熊的血小板蛋白質(zhì)組明顯不同,其中80個(gè)在不活動(dòng)期間以較低水平表達(dá),71個(gè)在較高水平表達(dá)。

2.對(duì)比分析發(fā)現(xiàn),冬眠和非冬眠棕熊差異最大的血小板蛋白是絲氨酸蛋白酶抑制劑H1(SERPINH1)的基因產(chǎn)物,也稱為熱休克蛋白47(HSP47)。平均而言,HSP47在冬眠熊的血小板中下調(diào)了55倍(下圖)。

3.進(jìn)一步的功能學(xué)實(shí)驗(yàn)表明HSP47能夠促進(jìn)凝血因子與血小板的結(jié)合,從而促進(jìn)血栓形成。棕熊冬眠期通過下調(diào)HSP47表達(dá)削弱凝血功能從而避免血栓形成。

(四)癱瘓患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)

除了冬眠棕熊,神奇的是,在脊髓損傷所致的慢性癱瘓患者中,同樣發(fā)現(xiàn)VTE風(fēng)險(xiǎn)并未因制動(dòng)而增加。

研究團(tuán)隊(duì)同樣觀察到這部分人的血小板HSP47表達(dá)量下降,凝血因子與血小板的結(jié)合減弱。

而對(duì)顱內(nèi)出血急性癱瘓病人以及自愿參與制動(dòng)的健康人血液中HSP47的水平分析發(fā)現(xiàn),也均觀察到HSP47的動(dòng)態(tài)減低。

因此,制動(dòng)是VTE的危險(xiǎn)因素,但不動(dòng)是功能性血小板蛋白質(zhì)組以抗血栓形成方式轉(zhuǎn)化的觸發(fā)因素,這也是為什么棕熊冬眠不長血栓的機(jī)制之一,而這在人類中同樣存在。

總結(jié)

制動(dòng)時(shí)對(duì)HSP47的下調(diào),像是精密的機(jī)體對(duì)抗高凝風(fēng)險(xiǎn)一次亡羊補(bǔ)牢式的自救。

這篇文章為我們提供了一個(gè)對(duì)抗血栓形成的新思路。

在臨床上,傳統(tǒng)的VTE預(yù)防往往依賴肝素與被動(dòng)機(jī)械運(yùn)動(dòng),而HSP47的發(fā)現(xiàn),或許可以成為一個(gè)更溫和,更符合生理,更優(yōu)異的抗VTE靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

Thienel M, Muller-Reif JB, Zhang Z, Ehreiser V, Huth J, Shchurovska K, Kilani B, Schweizer L, Geyer PE, Zwiebel M et al: Immobility-associated thromboprotection is conserved across mammalian species from bear to human. Science 2023, 380(6641):178-187.

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