從發(fā)病機(jī)制看，PDPN是由各種環(huán)境因素、遺傳傾向、代謝紊亂和血管功能紊亂導(dǎo)致周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的下游改變而引起。針對(duì)機(jī)制假說，各國機(jī)構(gòu)推薦的治療方案包括巴噴丁類化合物（普瑞巴林、加巴噴丁等）、抗驚厥藥、抗抑郁藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥和局部用藥。其中，普瑞巴林和加巴噴丁是各國指南首選的一線治療藥物，起效較快，常見的不良反應(yīng)包括嗜睡、頭暈等。SNRIs類抗焦慮藥物如度洛西汀、文拉法辛等和三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）也被用作一線治療，其中阿米替林被AAN認(rèn)為是所有TCAs中最有效的藥物。阿片類鎮(zhèn)痛藥物是二線或三線推薦藥物，外用辣椒素貼片治療成本高，僅用于對(duì)所有其他可用療法無效且效果明顯的神經(jīng)性疼痛成人患者。對(duì)于局灶性周圍神經(jīng)性疼痛，局部利多卡因膏藥可用作單藥治療或普瑞巴林聯(lián)合治療。此外，一些研發(fā)階段的新藥也期待在未來對(duì)PDPN發(fā)揮治療作用。

[2]

[2]

[1]

[2]

[2]

目前全球糖尿病患者人數(shù)呈上升趨勢，痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變（PDPN）影響6%~34%的糖尿病患者^[1]。糖尿病周圍神經(jīng)病變疼痛最常見的癥狀表現(xiàn)為灼燒痛、感覺異常、肢體麻木、熱痛覺過敏，疼痛多在疲勞后加重，這些疼痛癥狀對(duì)患者的生活質(zhì)量、睡眠、情緒均有消極影響^[2]。藥物治療通過緩解患者疼痛從而改善患者的生活質(zhì)量，本文擬回顧最近發(fā)表的指南，為患者提供最優(yōu)化的治療方案^[2]。

疼痛和其他感覺異常是PDPN的主要表現(xiàn)，臨床上也可伴有周圍神經(jīng)病的其他表現(xiàn)，例如運(yùn)動(dòng)神經(jīng)癥狀和體征，典型的表現(xiàn)為患者肢體麻木、肌肉無力和運(yùn)動(dòng)受限。糖尿病患者的疼痛癥狀可表現(xiàn)為多種多樣，如燒灼感、尖銳、疼痛、電擊樣和誘發(fā)性疼痛。疼痛可以是輕微的或頑固的;零星或恒定;一過性（一段時(shí)間后完全消失）或慢性。

[4-8]

[4-8]

對(duì)于與糖尿病神經(jīng)病變有關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制目前有以下幾種理論^[4-8]。PDPN是由各種環(huán)境因素（女性性別、文化和社會(huì)心理）、遺傳傾向、代謝紊亂和血管功能紊亂導(dǎo)致周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的下游改變而引起。

圖 PDPN和作用于相應(yīng)機(jī)制的藥物的病理生理機(jī)制

TRPV1：瞬時(shí)受體電位香草醛1；TRPM8：瞬時(shí)受體電位美拉他汀8；P2X3：Purinoceptor 3；α2 A-R：α2-腎上腺素受體；5HT3-R：5-羥色胺受體；SERT：血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；NET：去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；CGRP-R：降鈣素基因相關(guān)肽受體；NK1-R：神經(jīng)激肽1受體（NK1-R作為P物質(zhì)的受體）；NMDA-R：N-甲基-D-天冬氨酸受體；AMPA-R：α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（NAMDA-R和AMPA-R 作為谷氨酸受體）；GABA A-R：γ-氨基丁酸A受體；甘氨酸-R：甘氨酸受體；TNF：腫瘤壞死因子；IL1-β：白細(xì)胞介素1β；細(xì)胞因子-R：細(xì)胞因子受體（作為TNF和IL1-β的受體）

各種國際機(jī)構(gòu)推薦的藥物治療包括加巴噴丁類化合物（普瑞巴林、加巴噴丁等）、抗驚厥藥、抗抑郁藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥和局部用藥。

2020年《法國神經(jīng)性疼痛管理建議》中推薦將度洛西汀，文拉法辛，加巴噴丁或三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）作為中樞或非局灶性周圍神經(jīng)性疼痛的一線治療。對(duì)于局灶性周圍神經(jīng)性疼痛，指南建議一線使用利多卡因膏藥或經(jīng)皮神經(jīng)電刺激 （TENS）。

美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)推薦普瑞巴林作為痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的一線治療藥物，利多卡因貼劑推薦可以使用。當(dāng)一線藥物單藥治療無效時(shí)推薦一線治療藥物聯(lián)合使用；假如仍不能充分控制疼痛癥狀，建議加用阿片類藥物，如曲馬多和羥考酮。

加巴噴丁類藥物是阻斷背根神經(jīng)節(jié)中突觸前α-2-δ （α2-δ）電壓門控鈣通道（VGCC）的抗驚厥藥物。普瑞巴林和加巴噴丁是α2δ-1和α2δ-2的非選擇性配體。

與加巴噴丁相比，普瑞巴林起效迅速，需要較少劑量的滴定，并且具有每日兩次給藥的便利性。與安慰劑相比，這兩種藥物的不良反應(yīng)可能近3%，包括嗜睡、頭暈、水腫、步態(tài)障礙和共濟(jì)失調(diào)。當(dāng)以治療劑量服用時(shí)，普瑞巴林在PDPN患者中與加巴噴丁相比具有更低的醫(yī)療保健和非醫(yī)療保健成本。普瑞巴林已獲得FDA批準(zhǔn)用于治療神經(jīng)性疼痛，而加巴噴丁尚未獲得批準(zhǔn)。

包括度洛西汀和文拉法辛在內(nèi)的SNRIs在背角的下降抑制途徑中放大去甲腎上腺素能和5-羥色胺能神經(jīng)元的活性，抑制到達(dá)大腦的過度傷害感受沖動(dòng)。度洛西汀已獲得FDA批準(zhǔn)用于治療神經(jīng)性疼痛，而文拉法辛尚未獲得批準(zhǔn)。

利多卡因阻斷原發(fā)傷害感受器Aδ和C傳入神經(jīng)元上的電壓門控鈉通道（Nav1.7和Nav1.8），減少異位放電。同樣，該藥物調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性并抑制一氧化氮的產(chǎn)生并表現(xiàn)出抗炎作用。利多卡因還直接激活傷害感受傳入物中的TRPV1和TRPA1通道，產(chǎn)生膜去極化，并降低傳入神經(jīng)元中的電活動(dòng)。

當(dāng)用作單藥治療時(shí)，5%利多卡因藥貼膏與普瑞巴林疼痛緩解程度相似，但TEAE明顯較少。利多卡因藥膏藥和加巴噴丁的組合在神經(jīng)性疼痛和生活質(zhì)量方面也觀察到相似的改善。一項(xiàng)針對(duì)23項(xiàng)研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析觀察到，利多卡因藥貼膏的療效與阿米替林、加巴噴丁、普瑞巴林和辣椒素相當(dāng)，且AE較少且不嚴(yán)重。最近的一項(xiàng)研究指出，辣椒素和利多卡因貼膏的組合對(duì)PDPN患者是安全有效的。

辣椒素是一種天然生物堿，存在于紅辣椒中，是TRPV1受體的選擇性激動(dòng)劑。反復(fù)暴露于局部辣椒素會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)消耗，并且從周圍神經(jīng)系統(tǒng)到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛信號(hào)減少。辣椒素8%貼片已獲得歐洲藥品管理局（2015年）和FDA（2020年）批準(zhǔn)用于PDPN的管理。一項(xiàng)Cochrane評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，關(guān)于低濃度辣椒素（<1%）對(duì)神經(jīng)性疼痛患者的療效和耐受性的數(shù)據(jù)不足。另一項(xiàng)Cochrane評(píng)價(jià)顯示，高濃度辣椒素可改善一小部分人的神經(jīng)性疼痛。因?yàn)榕c辣椒素貼片治療相關(guān)的高成本;這種治療應(yīng)僅用于對(duì)所有其他可用療法無效的神經(jīng)性疼痛成人。此外，只有在表現(xiàn)出顯著客觀疼痛緩解的情況下，才應(yīng)重復(fù)應(yīng)用。

處于研發(fā)階段的新型藥物：

鈉通道拮抗劑：Nav1.7拮抗劑Vixotrigine和Nav1.8拮抗劑VX-150，目前均完成2期研究，結(jié)果顯示有效性和安全性良好；

西必奈特（先天修復(fù)受體[IRR]配體）：西必奈特（ARA290）是一種類似于促紅細(xì)胞生成素的新型肽，通過選擇性地與IRR相互作用起作用，通過抗炎作用和刺激受損軸突的神經(jīng)纖維再生來改善神經(jīng)性疼痛。皮下給藥，已完成2期研究；

其他:維生素D、曲扎酮和加巴噴丁類藥物組合、右美沙芬和奎尼丁組合。

PDPN目前可用的治療藥物包括GABA類似物，如普瑞巴林和加巴噴丁，其中任何一種都被各種國際機(jī)構(gòu)認(rèn)為是PDPN管理的一線藥物。較低劑量的GABA類似物（普瑞巴林<300mg和加巴噴丁<1200mg）不太可能對(duì)PDPN的管理有益。SNRI和TCAs也被用作一線治療。阿米替林被AAN認(rèn)為是所有TCAs中最有效的試劑。關(guān)于阿片類藥物，在PDPN的管理中，較弱的被認(rèn)為是二線藥物，較強(qiáng)的被認(rèn)為是三線藥物。辣椒素被推薦作為AAN治療神經(jīng)性疼痛的二線藥物，并被NICE推薦為三線藥物。局部利多卡因膏藥可用作單藥治療或普瑞巴林聯(lián)合治療，療效良好。BTX被認(rèn)為是治療神經(jīng)性疼痛的三線藥物。

[1]International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 10th ed. Available at:https://www./en. Accessed Dec 25, 2020.

[2]James, Cornelius Fernandez et al. “Pharmacotherapy of Painful Diabetic Neuropathy: A Clinical Update.”Sisli Etfal Hastanesi tip bultenivol. 56,1 1-20. 28 Mar. 2022

[3]Pop-Busui R, Boulton AJ, Feldman EL, Bril V, Freeman R, Malik RA, et al. Diabetic neuropathy: a position statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2017;40:136–54.

[4]Tesfaye S, Boulton AJ, Dickenson AH. Mechanisms and management of diabetic painful distal symmetrical polyneuropathy. Diabetes Care 2013;36:2456–65.

[5]Schreiber AK, Nones CF, Reis RC, Chichorro JG, Cunha JM. Diabetic neuropathic pain: Physiopathology and treatment. World J Diabetes 2015;6:432–44.

[6]Shillo P, Sloan G, Greig M, Hunt L, Selvarajah D, Elliott J, et al. Painful and painless diabetic neuropathies: what is the difference? Curr Diab Rep 2019;19:32.

[7] Pabbidi MR, Premkumar LS. Role of transient receptor potential channels Trpv1 and Trpm8 in diabetic peripheral neuropathy. J Diabetes Treat 2017;2017:029.

[8]Zhou YF, Ying XM, He XF, Shou SY, Wei JJ, Tai ZX, et al. Suppressing PKC-dependent membrane P2X3 receptor upregulation in dorsal root ganglia mediated electroacupuncture analgesia in rat painful diabetic neuropathy. Purinergic Signal 2018;14:359–69.

[9]Centre for Clinical Practice at NICE (UK). Neuropathic pain: the pharmacological management of neuropathic pain in adults in non-specialist settings [Internet]. London: National Institute for

Health and Care Excellence, (UK); 2013 Nov.

[10]. Moisset X, Bouhassira D, Avez Couturier J, Alchaar H, Conradi S, Delmotte MH, et al. Pharmacological and non-pharmacological treatments for neuropathic pain: Systematic review and French recommendations. Rev Neurol (Paris) 2020;176:325–52

[11]Bril V, England J, Franklin GM, Backonja M, Cohen J, Del Toro D, et al. Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology 2011;76:1758–65.

[12]Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, McNicol E, Baron R, Dworkin RH, et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2015;14:162– 73.

[13]Rodrigues-Amorim D, Olivares JM, Spuch C, Rivera-Baltanás T. A systematic review of efficacy, safety, and tolerability of duloxetine. Front Psychiatry 2020;11:554899.

[14]Ibrahim A. IDF Clinical Practice Recommendation on the Diabetic Foot: A guide for healthcare professionals. Diabetes Res Clin Pract 2017;127:285–7.

[15]Zeng H, Pacheco-Barrios K, Cao Y, Li Y, Zhang J, Yang C, et al. Non-invasive neuromodulation effects on painful diabetic peripheral neuropathy: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2020;10:19184.