定義
運(yùn)動神經(jīng)元病（ motor neuron disease , MND ）是一組病因未明的，選擇性上、下運(yùn)動神經(jīng)元受損為突出表現(xiàn)的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要累及大腦皮質(zhì)錐體體細(xì)胞、腦干運(yùn)動神經(jīng)核及脊髓前角運(yùn)動神元。臨床表現(xiàn)為上、下運(yùn)動神經(jīng)元損害的不同組合，特征表現(xiàn)為進(jìn)行性肢體及球部的肌肉萎縮、無力，通常不伴有感覺及尿便障礙，疾病發(fā)展后期可累及呼吸肌，最終因呼吸衰竭而亡。

分類
MND 是一組異質(zhì)性較高的疾病，目前的分型有肌萎縮側(cè)索硬化( amyotropyic lateral sclerosis , ALS )、進(jìn)行性肌萎縮（ progressive muscular atrophy , PMA )、進(jìn)行性延髓麻痹（ progressive bulbar palsy , PBP )、原發(fā)性側(cè)索硬化（ progressive lateral scleros is , PLS )，連枷臂綜合征、連枷腿綜合征、呼吸型、錐體束型。
流行病學(xué)
運(yùn)動神經(jīng)元病為罕見病，于2019年納入我國罕見病目錄。該病發(fā)病率為2~4/10萬［1]，患病率為4~6/10萬，年死亡率為2/10萬臨床現(xiàn)表現(xiàn)為進(jìn)行性病程，該病尚無有效的治療手段，生存期通常為3~5年，少數(shù)可達(dá)10年以上，多數(shù)患者最終因呼吸衰竭而亡，少數(shù)患者在呼吸機(jī)等維持下可生存數(shù)十年以上。
目前全球關(guān)于 PMA 流行病學(xué)特征與疾病負(fù)擔(dān)的研究比較缺乏，國內(nèi)一基于15省城鎮(zhèn)醫(yī)療保險數(shù)據(jù)測算我國成人進(jìn)行性肌萎縮患病率結(jié)果提示2016年我國 PMA 患病率為0.28/10萬人年，并且存在地區(qū)差異，西南地區(qū)低、而西北地區(qū)高。該病男性患者多見，發(fā)病平均年齡為46.21歲。
PLS 起病年齡通常在50歲左右，早于散發(fā)性 ALS ，但晚于遺傳性痙攣性截癱。

PBP 發(fā)病年齡較晚，多在40~50歲以后起病，男性多于女性，患病后其平均存活期2~3年。該病進(jìn)展較快，預(yù)后不良，多在1~3年死于呼吸肌麻痹和肺感染。目前有學(xué)者提出孤立球麻痹概念（ isolated bulbar palsy , IBP )[1.2.3.4]，被認(rèn)為是一種罕見的 ALS 區(qū)域性變體，其進(jìn)展似乎比典型的延髓起病的 ALS 慢。最近關(guān)于 IBP 的報告顯示其發(fā)病率較低，估計約為 ALS 的1%~4%。發(fā)病年齡略低于典型的延髓型 ALS 。常發(fā)生在女性患者，該患者呼吸功能通常在較長的時間內(nèi)保存良好，肢體功能保存良好。
參考文獻(xiàn)
Johnston CA , Stanton BR , Turner MR , et alAmyotrophic lateral sclerosis in an urban setting : a population b ased study of inner city London [ J ]. J Neurol .2006 Dec ;253(12):1642-3.D0l:10.1007/s00415-006-0195- y .
病因
該病的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前有多重學(xué)說：遺傳機(jī)制、興奮性氨基酸毒性假說、氧化應(yīng)激、神經(jīng)營養(yǎng)因子障礙、自身免疫機(jī)制、病毒感染及環(huán)境因素等。雖然確切機(jī)制尚不清楚，但目前較為統(tǒng)一的認(rèn)識是，在遺傳背景的基礎(chǔ)上的氧化應(yīng)激和興奮性毒性作用共同損害了運(yùn)動神經(jīng)元，主要影響了線粒體及細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)和功能。
發(fā)生機(jī)制
遺傳因素
本病多數(shù)為散發(fā)，約5%~10％呈遺傳性，最常見的致病因素為銅（鋅）超氧化物歧化酶（ super oxide dismutase 1, SOD -1）基因，約20％家族性 ALS 和2％散發(fā)性 ALS 與此基因突變有關(guān)，多呈常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳。SOD1突變是該病的重要致病基因，2018年之前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了超過180種包括點(diǎn)突變、無義突變、移碼突變等多種突變體存在。經(jīng)典的突變包括0A、A4V以及G93A等。其中D90A突變雖然主要是以隱性致病的 ALS 致病基因存在，但也顯性發(fā)病的情況；A4V突變則在美國 ALS 病患中較為常見，超過一半的美國SOD1突變的 ALS 患者都是這種突變；G93A是國人最常見的致病性突變。

SOD1突變導(dǎo)致 ALS 其分子機(jī)制有：①突變的SOD1導(dǎo)致細(xì)胞的氧化應(yīng)激增加；②突變的SOD1溶解性改變從而易于發(fā)生蛋白質(zhì)沉積；③突變的SOD1導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子紊亂及毒性的擴(kuò)散；
④細(xì)胞質(zhì)動力蛋白導(dǎo)致的軸突運(yùn)輸缺陷。此后，發(fā)現(xiàn)與家族性 ALS 相關(guān)的致病基因近30個，其中反式激活反應(yīng)﹣ DNA 結(jié)合蛋白基因（ TARDBP )，肉瘤融合基因（ FUS ),9號染色體開放閱讀框72(C9orf72）和SOD1突變是亞洲患者主要的致病基因［2]。越來越多的文獻(xiàn)提及了散發(fā)性 ALS 患者的基因突變，這也強(qiáng)化了基因突變在 ALS 中的作用，在散發(fā)性 ALS 患者中，編碼調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放的因子UNC13A是新近確定的致病基因，其在西班牙和意大利的研究中均得到證實。
興奮性氨基酸毒性
谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性物質(zhì)的神經(jīng)遞質(zhì)，谷氨酸誘導(dǎo)的興奮性毒性在 ALS 的發(fā)病機(jī)制中已被證實。其與突觸后膜上 N ﹣甲基﹣ D ﹣天冬氨酸（ NMDA ）受體和 a ﹣氨基﹣3﹣羥基﹣3甲基﹣4﹣異惡唑丙酸（ AMPA ）的結(jié)合。谷氨酸激活這些突觸后，可以激活鈣依賴性酶途徑導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。谷氨酸誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生損傷細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器和上調(diào)促炎介質(zhì)從而導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。研究認(rèn)為天門冬氨酸在 ALS 發(fā)病中亦發(fā)揮重要作用。
氧化應(yīng)激學(xué)說
大量證據(jù)表明，活性氧（ reactive oxygen species , ROS ）產(chǎn)生過多是 ALS 的一個重要病理特征，氧化應(yīng)激（ Oxidative Stress , OS ）與運(yùn)動神經(jīng)元的丟失和線粒體功能障礙有關(guān)，對 ALS 的神經(jīng)退行性變起決定性作用。臨床研究結(jié)果提示3, ALS 患者外周血中氧化應(yīng)激標(biāo)記物8﹣羥基鳥苷、丙二醛和高級氧化蛋白產(chǎn)物水平顯著升高，谷胱甘肽和尿酸水平降低，支持氧化應(yīng)激是 ALS 發(fā)病機(jī)制的核心組成部分的假設(shè)。
病毒感染
由于 ALS 與脊髓灰質(zhì)炎均侵犯脊髓前角細(xì)胞，在英國某些地區(qū)的 ALS 患者群中，既往有較高的脊髓灰質(zhì)炎發(fā)病史，因而推測 MND 與脊髓灰質(zhì)炎病毒或脊髓灰質(zhì)炎樣病毒的慢性感染可能存在某種關(guān)系。但在 ALS 患者的血清及腦脊液中均未發(fā)現(xiàn)脊髓灰質(zhì)炎病毒抗體。在 ALS 患者的神經(jīng)組織中亦未找到脊髓灰質(zhì)炎病毒、病毒有關(guān)的抗原以及核酸序列。
參考文獻(xiàn)
Wang Z , Bai Z , Qin X , et alAberrations in Oxidative Stress Markers in Amyotrophic Lateral Sclerosis : A Syste matic Review and Meta - Analysis [ J ]. Oxid Med Cell Longev .2019 Jun 9;2019:1712323. doi :10.1155/2019/1712323.


診斷流程
該病為罕見疾病，臨床癥狀和體征與很多常見及非常見的疾病具有相似的癥狀和體征，疾病明確診斷前需要進(jìn)行系統(tǒng)的檢查排除其他可導(dǎo)致相同癥狀和體征的疾病，因此首先需要進(jìn)行系列疾病的鑒別診斷，在做到盡可能的排他之后，根據(jù)診斷證據(jù)的級別進(jìn)一步進(jìn)行分層診斷。常用的鑒別診斷流程匯總?cè)缦拢?/p>

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圖1首診可疑患者鑒別流程
在進(jìn)行足夠的輔助檢查排他后，需要根據(jù)患者的癥狀、體征以及肌電圖的檢查結(jié)果，進(jìn)行分層診斷，而對于可能的尚未達(dá)確診標(biāo)準(zhǔn)的 ALS 患者，臨床醫(yī)生需要對患者每3個月進(jìn)行隨訪，同時監(jiān)測肌電圖的檢查以期盡早明確診斷，以下為 ALS 的分層診斷流程。

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圖2 ALS 分層診斷流程

問診與查體
問診與癥狀
問診時患者主訴通常為無力及肌肉萎縮，有些患者表述為走路不穩(wěn)、構(gòu)音障礙，在現(xiàn)病史詢問需詢問患者首先發(fā)現(xiàn)肌肉萎縮及無力的部位，是否伴有肌肉的跳動，肌肉跳動分布的位置，無力癥狀的進(jìn)展順序，是否伴有感覺異常、尿便障礙及其他植物神經(jīng)受累的癥狀，是否有眼部肌肉受累的表現(xiàn)，癥狀是否有波動。該病病程通常為進(jìn)展性，如病程中出現(xiàn)病情有好轉(zhuǎn)的表現(xiàn)，需要謹(jǐn)慎考慮 MND 的可能。
在既往史中需詢問患者脊髓灰質(zhì)炎病史，艾滋、梅毒病史，肝硬化病史（排除肝性脊髓?。?，病毒感染史（ HTLV -1)，腫瘤類疾病病史，糖尿病病史（排除肯尼迪?。?。
在個人史中詢問中需關(guān)注患者是否有冶游史，鋁毒物接觸史。

家族史的詢問很關(guān)鍵，約10％患者為遺傳性，有家族史的患者，需詢問患者兄弟、姐妹、父母，祖父母的病史，對于明確家族的患者，建議繪制家系調(diào)查圖，明確是否僅男性發(fā)病（鑒別 KD )。
PMA ：臨床表現(xiàn)呈進(jìn)行性下運(yùn)動神經(jīng)元損害的表現(xiàn)，表現(xiàn)為肌肉無力、萎縮，肉跳感，腱反射減弱或消失，無上運(yùn)動神經(jīng)元損害的表現(xiàn)。
PLS :通常隱襲起病，多數(shù)患者下肢先出現(xiàn)癥狀，少部分患者出現(xiàn)構(gòu)音障礙、強(qiáng)哭強(qiáng)笑等皮質(zhì)核束受累的癥狀，下肢癥狀可表現(xiàn)為失衡，由于進(jìn)行性的肌肉僵硬導(dǎo)致潛在的活動能力喪失，不伴有感覺障礙。 PLS 可進(jìn)展至上肢，但上肢起病的患者很罕見。查體可見肌張力增高，腱反射亢進(jìn)，病例征陽性，可伴有髕陣攣、踝陣攣、下頜痙攣性抽動，構(gòu)音障礙，假性球麻痹。發(fā)病早期通常無下運(yùn)動神經(jīng)元損害的表現(xiàn)，不伴有肌肉萎縮和肌束顫動，無感覺障礙，肌電圖可正常。該病進(jìn)展緩慢，可生存10年以上，在 PLS 患看出現(xiàn)上運(yùn)動神經(jīng)元損害開始的幾年內(nèi)不伴有下運(yùn)動神經(jīng)元損害的表現(xiàn)，目前確診 PLS 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定最低癥狀持續(xù)時間3到5年，而患者4年以后出現(xiàn)下運(yùn)動神經(jīng)元損害的體征是鑒別肢體起病的 ALS 關(guān)鍵時間截點(diǎn)。該病尿頻及尿潴留是常見癥狀，晚期可有小便失禁，通常無意識及智能改變。
PBP ：主要表現(xiàn)為進(jìn)行性發(fā)音不清、聲音嘶啞、吞咽困難、飲水嗆咳、咀嚼無力，舌肌顯萎縮，并有肌束顫動，唇肌、咽喉肌萎縮，咽反射消失。有時出現(xiàn)強(qiáng)哭強(qiáng)笑，下頜反射亢進(jìn)，后期常出現(xiàn)其他節(jié)段上下運(yùn)動神經(jīng)元受累的表現(xiàn)。臨床特征為上、下運(yùn)動神經(jīng)元受損癥狀和體征并存。
查體與體征
一般查體在與 KD 鑒別時重點(diǎn)關(guān)注男性患者乳房發(fā)育情況，睪丸是否有萎縮，是否有腹股溝疝，在考慮遺傳性疾病是尚關(guān)注脊柱側(cè)彎、弓形足等發(fā)育異常情況。
該病神經(jīng)系統(tǒng)主要的陽性體征如下：頭面頸部下運(yùn)動神經(jīng)元損害可出現(xiàn)咬肌、顥肌、舌肌及胸鎖乳突肌肉萎縮，舌肌纖顫；上運(yùn)動神經(jīng)元損害表現(xiàn)為咽反射亢進(jìn)、掌頜反射(+)，唇反射（+)。上肢下運(yùn)動神經(jīng)元可表現(xiàn)為大小魚際肌、骨間肌，三角肌、崗上肌、崗下肌，肱二頭肌、前鋸肌等肌肉萎縮，可出現(xiàn)肌肉束顫；上肢上運(yùn)動神經(jīng)元損害表現(xiàn)為 Hoffman 征（+)，雙肱二、三頭肌反射活躍及亢進(jìn)。下肢下運(yùn)動神經(jīng)元損害可見脛前肌、股四頭肌、腓腸肌肌肉萎縮，下肢上運(yùn)動神經(jīng)元損害可表現(xiàn)為雙膝、踝反射活躍及亢進(jìn)，髕陣攣、踝陣攣，巴氏征（+), Oppenheim 征（+）等表現(xiàn)。
通常患者無感覺異常及減退的表現(xiàn)。

輔助檢查

優(yōu)先檢查

核磁
檢查描述
由于該病常發(fā)生在50歲以上的患者，疾病進(jìn)展緩慢，早期診斷困難，按照常見病的思維，我們需要根據(jù)患者癥狀、體征完善頭、頸、胸、腰椎核磁排頸椎病、胸、腰椎病及脊髓空洞癥等結(jié)構(gòu)性損害導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)損害。

結(jié)果
臨床意義
血液學(xué)檢查
檢查描述
在血液學(xué)檢查方面需要完善血常規(guī)、肝腎功能、肌酸激酶、乳酸、艾滋梅毒、萊姆病毒抗體、葉酸、維生素B12、甲狀腺功能、血清蛋白電泳，血清免疫電泳，血清銅、腫瘤系列，血管緊張素轉(zhuǎn)移酶，乳酸，氨基己糖 A 及 B 檢測，抗乙酰膽堿受體抗體，抗核抗體系列等免疫相關(guān)檢查，尿免疫電泳等。此類檢查可以初步排查亞急性聯(lián)合變性、艾滋、梅毒相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝性脊髓病、銅缺乏性脊髓病、肌炎疾病、線粒體肌病、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良等病。
結(jié)果
臨床意義
肌電圖檢查
檢查描述
此外，肌電圖檢查在疾病的診斷及鑒別診斷中必不可少，肌電圖檢查一方面可以鑒別神經(jīng)源性損害和肌源性損害，在與肌肉疾病病鑒別方面發(fā)揮重要作用，還可發(fā)現(xiàn)亞臨床改變，在疾病早期診斷中發(fā)揮重要作用。
結(jié)果
臨床意義
腦脊液檢查
檢查描述
腰椎穿刺腦脊液檢查可完善細(xì)胞學(xué)、生化及免疫學(xué)等檢查，包括細(xì)胞計數(shù)，總蛋白濃度，葡萄糖，乳酸，蛋白電泳，包括 IgG 指數(shù)，副腫瘤相關(guān)抗體，神經(jīng)節(jié)苷脂抗體。
結(jié)果
臨床意義
可選檢查
新檢查
目錄
診斷及其標(biāo)準(zhǔn)
1.ALS
目前，國際公認(rèn)的 ALS 診斷標(biāo)準(zhǔn)有以下幾種，分別為 El Escorial 診斷標(biāo)準(zhǔn)、 Airlie House 診斷標(biāo)準(zhǔn)（又稱修訂版 El Escorial 診斷標(biāo)準(zhǔn)）和 Awaji - shima 電生理診斷標(biāo)準(zhǔn)，2015年修訂版 El Escorial 診斷標(biāo)準(zhǔn)及2020年 ALS 診斷標(biāo)準(zhǔn)。
ALS 診斷在早期依據(jù)臨床、電生理檢查及基因檢測的證據(jù)進(jìn)行分級診斷，而為更早期對 A LS 進(jìn)行診斷，2020年 ALS 黃金海岸電生理診斷標(biāo)準(zhǔn)提出了新的建議，因此，現(xiàn)階段臨床醫(yī)生更需要完善詳盡的檢查排除其他疾病。
(1）世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟肌萎縮側(cè)索硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)（ El - Escorial )

表11994年國際神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟 El - Escorial 診斷標(biāo)準(zhǔn)［4]

(2）世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟肌萎縮側(cè)索硬化修訂版診斷標(biāo)準(zhǔn)（ El - EScorial 修訂版）
依據(jù)患者的癥狀、體征及肌電圖檢查所證實的上、下運(yùn)動神經(jīng)元受累區(qū)域的多少，可對 A LS 進(jìn)行分級診斷，依據(jù)受累的解剖部位分為腦干、頸、胸、腰低四個區(qū)域。
表2世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟肌萎縮側(cè)索硬化臨床診斷 Airlie House 標(biāo)準(zhǔn)［5](1998)( El - EScori al 修訂版）

診斷 ALS 核心標(biāo)準(zhǔn)，支持標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)列表如下：
表3 ALS 診斷核心標(biāo)準(zhǔn)、支持標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

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3）肌萎縮側(cè)索硬化電生理 Awaji - shima 標(biāo)準(zhǔn)

表4肌萎縮側(cè)索硬化電生理診斷 Awaji - shima 標(biāo)準(zhǔn)［6](2006)

(4) El - Escorial 診斷標(biāo)準(zhǔn)修訂版（2015)
表5 El - Escorial 診斷標(biāo)準(zhǔn)修訂版（2015)

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(5)2020年黃金海岸 ALS 診斷建議［7]
①既往運(yùn)動功能正常，通過病史或重復(fù)臨床評估證實進(jìn)行性運(yùn)動障礙。②同時存在至少一個體區(qū)中出現(xiàn)上 a 、下 b 運(yùn)動神經(jīng)元損害的功能障礙（如僅累及一個體區(qū) c ，則同時存在上、下運(yùn)動神經(jīng)元損害所致功能障礙），或至少2個體區(qū)存在下運(yùn)動神經(jīng)元損害的功能障礙。
③相應(yīng)的檢查以排除其他疾病 d 。
注： a 至少有以下一種上運(yùn)動神經(jīng)元功能失調(diào)的證據(jù)：

b 特定肌肉下運(yùn)動神經(jīng)元功能失調(diào)失調(diào)證據(jù)：

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體區(qū)：定義為頭頸胸腰，根據(jù)臨床檢查或肌電圖，由不同神經(jīng)根和神經(jīng)支配的兩塊肢體肌肉、一塊延髓肌肉或一塊胸部肌肉必須存在異常，才能被歸類為下運(yùn)動神經(jīng)元的受累區(qū)域。
d 適當(dāng)?shù)臋z查取決于臨床表現(xiàn)，可能包括神經(jīng)傳導(dǎo)和肌電圖檢查、 MRI 或其他成像、血液或腦脊液的液體檢查，或臨床需要的其他檢查。
2.PMA
PMA 診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)和電生理改變發(fā)現(xiàn)2個或以上不同節(jié)段神經(jīng)支配的下運(yùn)動神經(jīng)元病變的癥狀和體征，同時排除其他導(dǎo)致下運(yùn)動神經(jīng)元損害綜合征方可確診。但是，研究表明，僅有下運(yùn)動神經(jīng)元損害的 MND 患者僅占很少部分，一部分 PMA 患者隨著病情的進(jìn)展可出現(xiàn)上運(yùn)動神經(jīng)元損害的臨床表現(xiàn)，尚有部分患者屬于下運(yùn)動神經(jīng)元起病的 AL S ，因此，疾病的診斷需要足夠時間的隨訪，肌電圖檢查可協(xié)助早期發(fā)現(xiàn)下運(yùn)動神經(jīng)元損害的臨床證據(jù)。 PMA 患者預(yù)后較好，其生存期較 ALS 長。
3.PLS
PLS 診斷依據(jù)如下：①起病隱匿，緩慢進(jìn)展；②發(fā)病年齡為15~50歲或50歲以上；③臨床表現(xiàn)為雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束受損的四肢痙攣性癱瘓，以下肢為重，若皮質(zhì)延髓束受累則出現(xiàn)假性延髓麻痹征象；④無局限性肌無力、肌萎縮及肌束顫，無感覺障礙；⑤ EMG 無失神經(jīng)征象；⑥ MRI 軸位T2WI見腦干及雙側(cè)內(nèi)囊區(qū)及雙側(cè)運(yùn)動區(qū)皮質(zhì)有異常高信號；⑦排除其他疾病，如多發(fā)性硬化等。
目前關(guān)于原發(fā)性側(cè)索硬化（ PLS ）及與以上運(yùn)動神經(jīng)元（ UMN ）為主的肌萎縮性側(cè)索設(shè)化（ ALS ）重疊臨床診斷的不準(zhǔn)確性，已成為 PLS 治療發(fā)展的障礙。2020年國際 PLS 專家會議工作組制定更寬松的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1]，以促進(jìn) PLS 治療的發(fā)展診斷標(biāo)準(zhǔn)。該診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：
表5 PLS 診斷標(biāo)準(zhǔn)

*：臨床體征包括痙攣及相關(guān)的無力、病理性反射亢進(jìn)、假性球麻痹；新的神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)電生理和神經(jīng)化學(xué)生等實驗室物標(biāo)志物作為 UMN 功能障礙的依據(jù)據(jù)（目前還正在等待驗證）。
#：允許四肢出現(xiàn)極少量的插入電位、正銳波或纖顫電位
&：基因檢測；純上運(yùn)動神經(jīng)元損害少見的基因變異不作為常規(guī)篩查（如SPG7*
ALS2*,D4S2963*,C9orf72,DCTN1,PARK2,ERLIN2,FIG4,SYNE2, VEGFA , C LN6, BTD ,LRKK2,SQSTM1*
KIF5a*,KIF1a)
參考文獻(xiàn)
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(94)90191-0.

（一）易誤診人群
多發(fā)生在中老年患者，發(fā)病早期，患者癥狀輕微，容易誤診為腦梗死、焦慮抑郁障礙，軀體化障礙等。伴有肌肉萎縮的頸椎病患者，脊髓癆，肌營養(yǎng)不良者。
（二）本病被誤診為其他疾病
當(dāng)患者就診于經(jīng)驗不足的骨科醫(yī)師時，容易被誤診為脊髓型頸椎病，患者行頸椎術(shù)后無緩解反復(fù)就診時才發(fā)現(xiàn)。骨科醫(yī)生應(yīng)給與足夠的注意，當(dāng)患者癥狀體征難以用影像學(xué)解釋時，需要及時請神經(jīng)科醫(yī)生會診，盡量做到早期識別，避免不必要的手術(shù)治療。此外患者，早期癥狀不典型的情況下，可能會誤診為帕金森綜合征。
（三）其他疾病被誤診為本病
其他容易誤診為本病的疾病包括臨床上需要鑒別的疾病如平山病，肯尼迪病，多灶性運(yùn)動神經(jīng)病，脊肌萎縮癥等。
（二）避免誤診的要點(diǎn)
臨床上為避免誤診，需要臨床醫(yī)師具備完整的神經(jīng)﹣肌肉疾病知識譜及完善的鑒別診斷思維，在診療過程中需要詳細(xì)仔細(xì)詢問患者病史，了解患者癥狀起病時的癥狀，病情發(fā)展經(jīng)過，是否有癥狀的緩解，是否有肌肉的萎縮，肉跳等癥狀，是否有感覺癥狀，尿便障礙及眼球活動障礙等 ALS 等不常見的癥狀，力求在癥狀問診階段縮小鑒別診斷的范圍，體格檢查中詳細(xì)的尋找上，下運(yùn)動神經(jīng)元受累的體征，完善肌電圖檢查明確下運(yùn)動神經(jīng)元損害的證據(jù)及范圍，同時進(jìn)行全面，系統(tǒng)的輔助檢查以排除其他疾病的可能的疾病。
治療原則
該病尚無有效的治療方法，無法治愈。但是早期診斷，給予對癥治療、營養(yǎng)支持、綜合干預(yù)治療，以期改善患者的生存質(zhì)量。國內(nèi)外指南強(qiáng)調(diào)需要對 ALS 患者進(jìn)行綜合管理，強(qiáng)調(diào) ALS 早期治療，盡可能延長生存期，除了使用延緩病情進(jìn)展的藥物，還包括營養(yǎng)管理，呼吸支持等綜合管理措施。延緩疾病進(jìn)展，改善患者生存質(zhì)量。

治療細(xì)則
藥物治療

興奮性氨基酸拮抗劑利魯唑（ riluzole ）是1995年美國 FDA 首次獲批用于治療 ALS 的藥物，200
9年美國 AAN 指南，2012年歐洲 EFENS 指南［8及2012中國 ALS 指南一致 A 級推薦盡早使用利魯唑治療 ALS ，其作用機(jī)制為對抗谷氨酸興奮性毒性，清除氧自由基，改善線粒體功能，多項研究其可延緩疾病進(jìn)展，其可延長患者生存期2~3個月。



依達(dá)拉奉［9］是2017年美國 FDA 批準(zhǔn)用于治療 ALS 第2種藥物，其作用機(jī)制為清除氧自由基，通常用于病情較輕的患者。
丁苯酞是國內(nèi)新藥，在 ALS 動物模型中有一定的治療作用。基于這些發(fā)現(xiàn)，2018年美國藥監(jiān)局頒發(fā)丁苯酥用于治療 ALS 的孤兒藥資格認(rèn)定。國內(nèi)丁苯酞治療肌萎縮側(cè)索硬化（ ALS ）多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究結(jié)果尚未發(fā)布。
歐洲藥物管理局孤兒藥管理委員會批準(zhǔn)授予了馬塞替尼為孤兒藥，該藥通過抑制酪氨酸受體 CS F -1R來抑制異常的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增殖和激活，還可調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞的活性，減少炎癥介質(zhì)的釋放。馬塞替尼延緩 ALS 患者運(yùn)動功能喪失，提高無進(jìn)展生存［10]。
其他藥物如肌酸、大劑量維生素 E 、輔酶Q10、碳酸鋰、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、胰島素樣生長閃子、拉莫三嗪等，盡管在動物模型中可見一定的療效，但在針對 ALS 患者的臨床研究中均未能得到證實。
無創(chuàng)呼吸機(jī)
疾病發(fā)展至后期，通常累及呼吸肌導(dǎo)致呼吸衰竭，建議定期監(jiān)測呼吸功能，注意呼吸機(jī)無力的早期表現(xiàn)，必要時可給予無創(chuàng)呼吸機(jī)支持治療。開始無創(chuàng)通氣的指征包括：端坐呼吸，或用力吸氣鼻內(nèi)壓（ sniff nasal pressure , SNP )<40cmH20(1cmH20=0.098kPa)，或最大吸氣壓力（ maximal inspiratory pressure , MIP )<60cmH20，或夜間血氧飽和度降低，或 FVC <
70%。
營養(yǎng)支持
延髓受累為主的患者，或者疾病發(fā)展至晚期吞咽功能受累，患者通常伴隨進(jìn)食障礙，脫水、誤吸甚至反復(fù)出現(xiàn)吸入性肺炎。營養(yǎng)支持是治療重要組成部分。通常在能夠正常進(jìn)食時，采用均衡飲食，吞咽困難時宜采用高蛋白、高熱量飲食以保證營養(yǎng)攝入。對于咀嚼和吞咽困難的患者應(yīng)改變食譜，進(jìn)食軟食、半流食，少食多餐。對于肢體或頸部無力者，可調(diào)整進(jìn)食姿勢和用具。
經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造痰

皮內(nèi)鏡胃造瘺（ percutaneous endoscopic gastrostomy , PEG ）是改善 ALS 營養(yǎng)狀況的策。一，美國神經(jīng)病協(xié)會和歐盟神經(jīng)學(xué)會在指南中，將 PEG 列為 ALS 營養(yǎng)管理的標(biāo)準(zhǔn)措施。然而，有關(guān) PEG 植入時間尚未達(dá)成廣泛共識，且在 PEG 植入利弊及 PEG 生存期等方面仍有一些爭議。

綜合治療
患者在疾病的不同階段，所面臨的問題有所不同，如有失眠、抑郁焦慮、流涎、構(gòu)音障礙、交流困難、肢體痙攣、疼痛等，可選擇適當(dāng)?shù)乃幬锖洼o助設(shè)施，目的時提高患者生活質(zhì)量，同時加強(qiáng)護(hù)理，預(yù)防各種并發(fā)癥的發(fā)生。
參考文獻(xiàn)
Writing Group ; Edaravone ( MCI -186) ALS 19 Study Group . Safety and efficacy of edaravone in well define d patients with amyotrophic lateral sclerosis : a randomised , double - blind , placebo - controlled trial [ J ]. Lanc et Neurol .2017 Jul ;16(7):505-512. DOl :10.1016/S1474-4422(17)30115-1.
一級與二級預(yù)防
疾病會給患者的生活帶來各種不利影響，可導(dǎo)致患者產(chǎn)生消極、悲觀、抑郁的情緒，家屬應(yīng)多關(guān)心患者，多與患者溝通，給予患者在生活上相應(yīng)的幫助，并給予相應(yīng)的心理支持，使患者積極面對病情，配合治療。研究表明，重金屬暴露、有機(jī)溶劑、殺蟲劑、頭外傷等的暴露可能與 ALS 發(fā)病相關(guān)，盡量避免接觸相關(guān)物質(zhì)。
康復(fù)
康復(fù)治療可能延緩患者機(jī)體功能的下降，臨床上可依據(jù)患者癥狀及耐受的程度，選擇適合患者的康復(fù)治療措施，康復(fù)的干預(yù)方法包括物理治療、作業(yè)治療、言語治療、心理治療、假肢矯形器治療等，具體的方案可參照康復(fù)科醫(yī)生專業(yè)的建議。
復(fù)診與隨訪
1．該病患者在早期擬診階段需要每3個月復(fù)查肌電圖以盡早達(dá)到明確診斷。此外需要觀察患者肌肉無力，萎縮癥狀體征的變化，吞咽困難，營養(yǎng)狀態(tài)等并記錄在案，復(fù)查檢查方面科監(jiān)測呼吸功能、血?dú)夥治觥⒏文I功能 CK 、胱抑素等指標(biāo)。
2．患者可能因誤吸合并感染，需根據(jù)感染可能的致病菌給予抗感染治療并留取血尿等培養(yǎng)以指導(dǎo)臨床治療。

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