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【專家述評(píng)】| BRAF V600突變型非小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)展

 昵稱27774249 2023-05-17 發(fā)布于江蘇

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引用本文

趙媛媛，周建英，范 云，等. BRAF V600突變型非小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)展［J］. 中國(guó)癌癥雜志, 2021, 31 (12): 1145-1152.

通信作者：張 力    E-mail: zhangli@sysucc.org.cn

第一作者簡(jiǎn)介

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趙媛媛，中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科博士，副主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)任廣東省抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會(huì)委員、廣東省抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會(huì)青年委員會(huì)常委、廣東省抗癌協(xié)會(huì)化療專業(yè)委員會(huì)青年委員會(huì)常委、廣東省臨床醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)療專業(yè)委員會(huì)委員、廣東省臨床醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)肺癌精準(zhǔn)治療及臨床研究專業(yè)委員會(huì)委員。研究方向：肺癌（胸部腫瘤）和鼻咽癌的化療、靶向、免疫治療和臨床研究。

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通信作者簡(jiǎn)介

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張力，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)任中山大學(xué)腫瘤防治中心腫瘤內(nèi)科主任、肺癌首席專家。廣東省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才，“特支計(jì)劃”杰出人才（南粵百杰），國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”肺癌的診療規(guī)范及應(yīng)用方案的精準(zhǔn)化研究項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。兼任中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會(huì)候任主任委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床試驗(yàn)專業(yè)委員會(huì)副主任委員、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）常務(wù)理事、CSCO免疫治療專家委員會(huì)候任主任委員、廣東省臨床醫(yī)學(xué)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)療專業(yè)委員會(huì)主任委員、廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)臨床研究學(xué)會(huì)主任委員。

作者解讀

▲ 趙媛媛教授

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BRAF V600突變型非小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)展

趙媛媛1，周建英2，范 云3，王佳蕾4，黃鼎智5，李峻嶺6，史美祺7，劉基巍8，姚 煜9， 鄔 麟10，姚文秀11，張 力1

1.  中山大學(xué)附腫瘤防治中心腫瘤內(nèi)科，廣州 廣東 510060 ；

2.  浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，浙江 杭州 310003 ；

3.  中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 / 浙江省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江 杭州 310022 ；

4.  復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032 ；

5.  天津市腫瘤醫(yī)院肺部腫瘤內(nèi)科，天津 300181 ；

6.  中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100021 ；

7.  江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 南京 210009 ；

8.  大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，遼寧 大連 116011 ；

9.  西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，陜西 西安 710061 ；

10.  湖南省腫瘤醫(yī)院胸部?jī)?nèi)二科，湖南 長(zhǎng)沙 410031 ；

11.  四川省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，四川 成都 610042

［摘要］?肺癌是中國(guó)發(fā)病率和死亡率均排在第一位的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的85%。鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（V-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）突變?cè)贜SCLC中的發(fā)生率為1.5%~3.5%，而BRAF V600約占所有BRAF突變的50%，其中V600E突變最為常見。國(guó)內(nèi)外研究顯示，NSCLC中的BRAF突變?cè)谀信壤臀鼰煚顟B(tài)等方面的差異并不一致，而在病理學(xué)類型上，BRAF突變（尤其是BRAF V600E突變）的NSCLC患者均以腺癌為主。BRAF V600突變NSCLC患者的預(yù)后差，總生存期（overall survival，OS）較短。在此類患者的藥物治療方面，目前化療和免疫治療的臨床獲益并不理想，化療的無進(jìn)展生存期（progression- free survival，PFS）僅為1.5~4.2個(gè)月；免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療BRAF突變NSCLC患者的PFS也只有2.5~5.3個(gè)月。而近年來靶向治療的應(yīng)用，為肺癌BRAF突變患者帶來了新的希望。Ⅱ期臨床試驗(yàn)VE-BASKET使用了BRAF抑制劑維莫非尼治療BRAF V600E突變型NSCLC，最終結(jié)果顯示，患者中位PFS和OS分別為6.5和15.4個(gè)月，初步證明了該藥的有效性；但安全性仍需關(guān)注，約77%的患者發(fā)生了3/4級(jí)不良事件（adverse event，AE）。另一種BRAF抑制劑達(dá)拉非尼，對(duì)于BRAF V600E突變NSCLC患者，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)BRF113928的三個(gè)隊(duì)列中，分別證明了該藥作為單藥治療經(jīng)治患者（隊(duì)列A）、聯(lián)合絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）激酶（MAPK kinases，MEK）抑制劑曲美替尼治療經(jīng)治患者（隊(duì)列B）以及聯(lián)合曲美替尼治療初治患者（隊(duì)列C）均具有顯著療效，客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為33.0%、63.2%和64.0%，PFS分別為5.5、9.7和14.6個(gè)月。近期，該研究的5年長(zhǎng)期生存隨訪數(shù)據(jù)還報(bào)告了隊(duì)列B和C患者的5年OS率分別為19%和22%。BRF113928研究表明，無論作為一線治療還是后線治療，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療BRAF V600突變NSCLC患者均具有良好的療效，且優(yōu)于BRAF單藥靶向治療。在安全性方面，常見AE為發(fā)熱和消化道不良反應(yīng) 等，且大多為1~2級(jí)，而3/4級(jí)AE或因AE而中斷治療的發(fā)生率相對(duì)較低，總體上安全可控。在現(xiàn)有治療藥物的開發(fā)基礎(chǔ)上，BRAF V600E突變NSCLC仍有許多值得深入探索的方向，如：①將BRAF抑制劑用于輔助/新輔助治療；②靶向聯(lián)合免疫治療或抗血管生成藥物；③雙靶耐藥后，探索耐藥機(jī)制以開發(fā)新靶向藥物或新聯(lián)合治療模式，或研發(fā)新型BRAF抑制劑，或嘗試探索雙靶耐藥后“再挑戰(zhàn)”等。近年來的一些病例報(bào)告或探索性研究已經(jīng)提供了這些方向的線索。目前，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼已被美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）等多個(gè)指南優(yōu)先推薦為BRAF V600E/V600突變NSCLC患者的優(yōu)選治療。將聚焦于BRAF V600突變NSCLC患者，對(duì)其臨床/病理學(xué)特征及治療進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)闡述。

［關(guān)鍵詞］ 非小細(xì)胞肺癌；鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌基因同源體B1；突變；抑制劑；絲裂原活化蛋白激酶激酶抑制劑

［Abstract］Lung cancer has the highest morbidity and mortality among malignant tumors in China. Non-small cell lung cancer (NSCLC) represents approximately 85% of all new lung cancer diagnoses. V-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 (BRAF) mutations emerge in about 1.5%-3.5% of the NSCLC cases. BRAF V600 accounts for about 50% of all BRAF mutations, among which V600E mutation is the most common. It has been reported that the proportion of men and women and smoking status in patients with BRAF-mutant NSCLC are still disputed. Pathological characteristics show that patients with BRAF-mutant NSCLC (especially BRAF V600E mutation) mainly have adenocarcinoma. Patients with BRAF V600-mutant NSCLC have poor prognosis and short overall survival (OS). The clinical benefits of chemotherapy or immunotherapy for BRAF-mutant NSCLC are not ideal as reported in the current studies. The progression-free survival (PFS) of patients with BRAF-mutant NSCLC treated with chemotherapy is only 1.5-4.2 months, while the PFS of those treated with immune checkpoint inhibitors is 2.5-5.3 months. In recent years, the application of targeted therapy has brought new breakthroughs to the treatment of BRAF V600-mutant NSCLC patients. VE-BASKET was a phase Ⅱ clinical trial, in which the BRAF inhibitor vemurafenib was used to treat BRAF V600E-mutant NSCLC. The final analysis results showed that the median PFS and OS of those patients were 6.5 months and 15.4 months respectively, which preliminarily proved the effectiveness of vemurafenib. However, about 77% of all patients had grade 3/4 adverse events (AEs) which need to be paid more attention. Dabrafenib, another BRAF inhibitor, has achieved significant efficacy in patients with BRAF V600E-mutant NSCLC in the phase Ⅱ clinical trial BRF113928. All patients were divided into three cohorts with dabrafenib monotherapy (cohort A), treated patients with combination therapy of dabrafenib plus mitogen-activated protein kinase (MAPK) kinase (MEK) inhibitor trametinib (cohort B) and untreated patients with combination therapy of dabrafenib plus trametinib (cohort C). The objective response rate (ORR) was 33%, 63.2% and 64%, and PFS was 5.5, 9.7 and 14.6 months in cohort A, B and C, respectively. Recently, the 5-year overall survival (OS) data of this study have also shown that 5-year OS rates of patients in cohort B and C were 19% and 22%, respectively. BRF113928 suggested that dabrafenib plus trametinib had good efficacy in both naive- treatment and treated patients with BRAF V600-mutant NSCLC, which was better than single-agent BRAF inhibition. The safety outcomes showed that the common AEs were fever and gastrointestinal reaction. And most of them were grade 1-2, while the incidence of grade 3/4 AEs or interruption of treatment due to AEs were relatively low. Dabrafenib is generally safe and controllable. Based on the development of existing therapeutic drugs, many research subjects of BRAF V600E-mutant NSCLC is worthy to be explored, including using BRAF inhibitors for adjuvant/neoadjuvant therapy, combination with immunotherapy or antiangiogenic drugs, exploring the drug resistance mechanism to develop new targeted drugs or new combined treatment modes, developing new BRAF inhibitors and exploring the BRAF inhibitors 're-challenge' after dual-target drug resistance. Some related case reports or exploratory studies in recent years have provided clues to these directions. At present, dabrafenib plus trametinib has been preferably recommended for the treatment of BRAF V600E/V600-mutant NSCLC by some guidelines, such as National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines of the United States and European Society for Medical Oncology (ESMO) guidelines. This article focused on patients with BRAF V600-mutant NSCLC, and summarized their clinical or pathological characteristics and the treatment progress.

［Key words］ Non-small cell lung cancer; V-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1; Mutation; Inhibitor; Mitogen- activated protein kinase kinase inhibitor

GLOBOCAN癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肺癌目前仍是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要原因，2020年全球肺癌死亡人數(shù)約為180萬［1］。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的85%［2］。

鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1 （V-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）是絲裂原活化蛋白激酶（mitogen- activated protein kinase，MAPK）通路的關(guān)鍵分子。BRAF基因突變可見于多種腫瘤，最初發(fā)現(xiàn)于黑色素瘤，且在黑色素瘤中的突變率超過60%［3］。在NSCLC中，BRAF突變率為1.5%~3.5%；BRAF V600約占所有BRAF突變的50%，其中最常見類型為V600E突變［4-5］。在肺腺癌中，BRAF V600E突變率為1%~2%［4］。BRAF突變與腫瘤不良預(yù)后有關(guān)，BRAF V600突變NSCLC 患者總生存期（overall survival，OS）明顯短于野生型患者［4，6］。在BRAF   V600突變NSCLC患者的治療中，有研究［7-8］表明化療或免疫治療在客觀緩解率（objective response rate，ORR）和無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）等方面的臨床獲益有限。在靶向治療方面，BRAF抑制劑和MAPK激酶（MAPK kinase，MEK）抑制劑聯(lián)合治療對(duì)比BRAF單靶治療呈現(xiàn)出了更好的療效，ORR為60%~70%，中位PFS為10~15個(gè)月［9］。因此，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南和歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European  Society of Medical Oncology，ESMO）指南均推薦達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼作為BRAF V600E/V600突變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的首選治療［10-11］。目前，該方案在國(guó)內(nèi)的注冊(cè)臨床研究已入組結(jié)束，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）《非小細(xì)胞肺癌診療指南（2021）》［12］已將達(dá)拉非尼單藥或達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼方案作為BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療的Ⅱ級(jí)推薦。

本文介紹了BRAF V600突變型NSCLC患者的臨床特征及治療進(jìn)展，以期加深臨床醫(yī)師對(duì)此類型NSCLC的了解。

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BRAF V600突變型NSCLC臨床特點(diǎn)和病理學(xué)特征

BRAF突變可導(dǎo)致MAPK下游細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的持續(xù)激活，促使細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，介導(dǎo)腫瘤發(fā)生［13］。根據(jù)對(duì)RAS激酶的依賴性和RAF的二聚化特征，BRAF突變可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類。其中，Ⅰ類突變?yōu)镽AS激酶非依賴性，具有高激酶活性單體，以BRAF V600突變?yōu)榇?；Ⅱ類突變?yōu)镽AS激酶非依賴性，具有激酶活性的二聚體，如G464和G469突變；Ⅲ類突變?yōu)镽AS激酶依賴性，無激酶活性的異源二聚體，包括D594和G466突變［14］。一項(xiàng)中國(guó)研究［14］顯示，在BRAF突變NSCLC患者中，Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ類BRAF突變比例分別為32%、21%和13%。

概覽目前的研究可知，NSCLC中BRAF突變?cè)谀信壤臀鼰煚顟B(tài)等差異尚存爭(zhēng)議。Marchetti等［6］的研究顯示，女性NSCLC患者中 的BRAF V600E突變率明顯高于男性（8.6% vs 0.9%，P＜0.001）；而Tissot等［15］和Myall等［16］報(bào)道的數(shù)據(jù)男女比例未見顯著差異。BRAF突變的NSCLC患者大多具有吸煙史［17］，也有研究顯示，V600E突變可能在輕度或無吸煙史的患者中 更常見［16］。

有關(guān)BRAF突變肺癌的組織病理學(xué)特征，國(guó)外研究顯示，肺腺癌中的BRAF突變發(fā)生率明顯高于肺鱗癌（4.9% vs 0.3%，P＜0.001）［6］。2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會(huì)報(bào)告的一項(xiàng)回顧性研究［18］顯示，BRAF突變肺癌患者中腺癌和V600E突變患者均占大多數(shù)，比例分別為89.5%（17/19）和68.4%（13/19）。在中國(guó)NSCLC患者人群中，BRAF突變者腺癌比例達(dá)89.3%，顯著高于非BRAF突變者（70.6%，P=0.048）［8］。在V600E突變的NSCLC中，約80%的患者組織類型為肺腺癌，并具有侵襲性的微乳頭狀特征［6］。上述國(guó)內(nèi)外的數(shù)據(jù)均提示，BRAF突變，尤其是BRAF V600E突變NSCLC患者，在病理學(xué)類型上以腺癌為主。

此外，在年齡、種族、分期等其他方面，BRAF突變型與BRAF野生型NSCLC患者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在預(yù)后方面，與BRAF野生型NSCLC患者相比，BRAF突變患者的預(yù)后更差（HR=1.38，P=0.048）［19］。

2

BRAF V600突變型NSCLC患者的藥物治療

2.1     化學(xué)治療

化療是NSCLC患者常用的治療策略之一，而BRAF V600突變NSCLC患者化療的效果并不理想。一項(xiàng)真實(shí)世界研究［20］納入65例中國(guó)BRAF突變型NSCLC患者，其中有25例晚期患者接受了一線治療方案。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用含培美曲塞方案化療的V600E突變與非V600E突變患者的PFS均為 5.4個(gè)月，而使用含紫杉醇方案化療的V600E突變患者PFS更低，僅1.5個(gè)月，疾病控制率（disease control rate，DCR）為40%。有國(guó)外研究也得出了類似的結(jié)論，如Couraud等［21］報(bào)道的V600E突變NSCLC患者使用紫杉烷類作為一線化療方案的PFS為4.2個(gè)月。這些數(shù)據(jù)提示化療（尤其是紫杉烷類藥物）對(duì)于BRAF基因突變的NSCLC患者作用可能有限。

2.2     靶向治療

2.2.1      維莫非尼

BRAF絲氨酸-蘇氨酸激酶突變形式的抑制劑維莫非尼，已在國(guó)內(nèi)獲批用于BRAF V600突變的不可切除/轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。VE-BASKET研究［22］是一項(xiàng)最早探索維莫非尼在BRAF V600E突變實(shí)體瘤中的療效及安全性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。初步療效分析顯示，在NSCLC隊(duì)列中，未經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療的20例BRAF V600E突變NSCLC患者，接受維莫非尼治療后的ORR為42%（95% CI：20%~70%)，中位PFS為7.3個(gè)月（95% CI：3.5~10.8）［22］。在VE-BASKET的最終分析結(jié)果中，相同入選標(biāo)準(zhǔn)的NSCLC隊(duì)列增至62例患者，總體ORR為37.1%（95% CI：25.2%~50.3%)，中位PFS為6.5個(gè)月（95% CI：5.2~9.0），中位OS為15.4個(gè)月（95% CI：9.6~22.8）［23］。而安全性結(jié)果顯示，約77%的患者發(fā)生了3/4級(jí)不良事件（adverse event，AE），需特別關(guān)注的AE包括關(guān)節(jié)痛、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、疲勞、QT間期延長(zhǎng)和肝損傷［23］。近年來，一項(xiàng)基于法國(guó)AcSé維莫非尼試驗(yàn)的隊(duì)列研究［24］顯示，在經(jīng)過至少一線治療后的BRAF V600E突變NSCLC患者中，維莫非尼單藥治療的中位PFS和OS分別為5.2個(gè)月（95% CI：3.8~6.8）和10個(gè)月（95% CI：6.8~15.7）， 且安全性結(jié)果也與既往研究一致。

2.2.2      達(dá)拉非尼

達(dá)拉非尼是一種強(qiáng)效、選擇性的BRAF突變激酶抑制劑。國(guó)際多中心、開放標(biāo)簽的Ⅱ期試驗(yàn)BRF113928［25］，是首個(gè)針對(duì)BRAF V600E 突變型NSCLC的前瞻性試驗(yàn)，納入了Ⅳ期轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，以評(píng)估達(dá)拉非尼的療效與安全性。該研究設(shè)計(jì)將所有患者分為A、B、C三個(gè)隊(duì)列，其中隊(duì)列A納入經(jīng)治患者并接受達(dá)拉非尼單藥治療；隊(duì)列B納入經(jīng)治患者并接受達(dá)拉非尼聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼治療；隊(duì)列C則納入初治患者接受達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療。結(jié)果顯示，達(dá)拉非尼單藥治療經(jīng)治NSCLC患者，經(jīng)研究者和獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（Independent Review Committee，IRC）評(píng)估得出的ORR分別為33%（95% CI：23%~45%）和33%（95% CI：22%~46%），DCR分別為58%（95% CI：46%~67%）和53%（95% CI：40%~66%）。

研究者評(píng)估和IRC評(píng)估的中位PFS分別為5.5個(gè)月（95% CI：3.4~7.3）和5.5個(gè)月（95% CI：2.8~6.9），中位OS分別為15.4（95% CI：7.3~未定義）和12.7個(gè)月（95% CI：7.3~16.9）［25］。達(dá)拉非尼引起的AE多為1~2級(jí)（54%），最常見的AE包括發(fā)熱、虛弱、角化過度、食欲下降、惡 心、咳嗽、疲勞等，通常可對(duì)癥處理［25］。該研究證明了達(dá)拉非尼單藥在晚期BRAF V600E突變型NSCLC患者中的良好抗腫瘤活性。

2.2.3      達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼

基于上述研究，維莫非尼和達(dá)拉非尼單藥在BRAF V600E突變NSCLC患者中的療效已被證實(shí)，單藥ORR為30%~40%，中位PFS為5~6個(gè)月。而細(xì)胞學(xué)研究早已發(fā)現(xiàn)BRAF和MEK雙靶點(diǎn)抑制，可增強(qiáng)細(xì)胞凋亡并延緩耐藥的發(fā)生［26］。同時(shí)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，BRAF和MEK抑制劑聯(lián)用的協(xié)同作用相比各自單藥更加明顯，且部分3/4級(jí)AE發(fā)生率更低［27］。

在臨床試驗(yàn)中，BRF113928研究的隊(duì)列B 研究［28］結(jié)果顯示，對(duì)于既往接受過化療的患者，使用達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼，研究者和IRC評(píng)估的主要終點(diǎn)ORR均為63.2%（95% CI49.3~75.6），DCR分別為78.9%（95% CI：66.1~88.6）和75.4%（95% CI 62.2~85.9），中位PFS分別為9.7個(gè)月（95% CI：6.9~19.6）和8.6個(gè)月（95% CI：5.2~19.1）；研究者評(píng)估的6個(gè)月生存率為82%［28］。安全性研究結(jié)果顯示，所有級(jí)別AE中常見的是發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉、虛 弱和食欲下降等，其中12%的患者由于AE而中斷治療［28］。

該研究隊(duì)列C中，納入了初治的BRAF V600E突變NSCLC患者，結(jié)果顯示，在達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療中位隨訪15.9 個(gè)月后，研究者和IRC評(píng)估的患者ORR均為64%（95% CI：46~79），DCR分別為75%（95% CI：58~88）和72%（95% CI：55~86），中位PFS分別為10.9個(gè)月（95% CI：7.0~16.6）和14.6個(gè)月（95% CI：7.0~22.1）；估算中位OS為24.6個(gè)月（95% CI：12.3~無法估算），2年OS率為51%（95% CI：33~67）［29］。常見AE是發(fā)熱、惡心、食欲減退、疲勞、外周水腫等，大多為1~2級(jí)AE，其中22%的患者由于AE而中斷治療［29］。

近期更新的生存分析結(jié)果顯示，在數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截止時(shí)隊(duì)列B（57例）和C（36例）患者的中 位隨訪時(shí)間分別為16.6和16.3個(gè)月，ORR分別為68.4%（95% CI：54.8~80.1）和63.9%（95% CI：46.2~79.2），中位OS分別為18.2（95% CI：14.3~28.6）和17.3（12.3~40.2）個(gè)月。經(jīng)治患者和初治患者的5年生存率分別19%和22%［30］。BRF113928作為首個(gè)報(bào)道了BRAF突變非小細(xì)胞肺癌患者5年長(zhǎng)期生存隨訪的研究，其公布的數(shù)據(jù)再次證明無論作為一線治療還是后線治療，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼對(duì)BRAF V600E突變型NSCLC 均具有強(qiáng)效的抗腫瘤活性和良好的安全性。

真實(shí)世界研究GFPC 01-2019 ［31］的結(jié)果顯示，對(duì)于BRAF V600E突變的晚期NSCLC患者，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療的中位PFS和OS分別為17.5（95% CI：7.1~23.0) 和25.5 個(gè)月（95% CI：16.6~未達(dá)到）。其中因AE導(dǎo)致永久停藥、中斷治療和降低劑量的患者比例分別為18%、20%和30%，整體安全性可管可控。該研究在前瞻性臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上進(jìn)一步證實(shí)，對(duì)于BRAF V600E突變NSCLC患者，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼是一種安全可控的有效治療方式［31］。Dawar等［18］在2021年ASCO會(huì)議上報(bào)告的研究中，9例BRAF V600E突變NSCLC患者接受了BRAF抑制劑治療，其中1例為一線治療，3例為二線治療，5例為三線以上治療，這些患者的中位OS為4.89年，而未接受BRAF靶向治療的患者的中位OS為1.68年。此外，2021年ESMO年會(huì)上還報(bào)道了一項(xiàng)真實(shí)世界研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在BRAF V600突變NSCLC的一線治療中，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼相比單用含鉑雙藥化療（platinum doublet chemotherapy，PDC），患者生存結(jié)局顯著改善，OS分別為34.7和9.7個(gè)月（P＜0.01）；同時(shí)，該方案相比免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）單藥（29.3個(gè)月 vs 10.9個(gè)月，P=0.15）或免疫聯(lián)合化療（29.3個(gè)月 vs 17.7個(gè)月，P=0.71），OS也均有所改善［33］。上述研究支持在BRAF V600/V600E突變NSCLC患者中使用雙靶治療方案作為一線或后線治療。

綜上所述，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療BRAF V600E突變型NSCLC安全有效，同時(shí)該方案還能夠延緩單用BRAF抑制劑引起的獲得性耐藥［32-34］。目前，NCCN、ESMO及CSCO指南均建議對(duì)NSCLC患者進(jìn)行BRAF突變檢測(cè)，并推薦達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼用于BRAF V600E突變NSCLC患者［10-12］。

2.3     免疫治療

目前有關(guān)BRAF突變NSCLC免疫療法的研究較少，大部分為小樣本回顧性研究。一項(xiàng)來自以色列的多中心回顧性研究［7］發(fā)現(xiàn)，ICI治療在BRAF V600E和BRAF非V600E突變型NSCLC患者中帶來的ORR分別為25%和33%，中位PFS分別為3.7和4.1個(gè)月。另一項(xiàng)來自法國(guó)的回顧性研究［35］GFPC 01-2018還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)ICI治療后，BRAF V600E和非V600E突變型患者的緩解率分別為26.1%和35.3%，中位PFS分別為5.3和4.9個(gè)月。此外，大樣本回顧性研究IMMUNOTARGET［36］的結(jié)果顯示，在BRAF突變的NSCLC患者隊(duì)列中，經(jīng)ICI單藥治療的患者ORR為24%，中位PFS為2.5個(gè)月。匯總這些研究發(fā)現(xiàn)，ICI在BRAF突變NSCLC患者中的獲益并不理想。ICI在BRAF突變NSCLC患者中的療效仍需大規(guī)模前瞻性研究來證實(shí)。

3

其他在研治療的前景展望

BRAF抑制劑相關(guān)療效與安全性仍在進(jìn)一步探索中，很多臨床研究正在進(jìn)行中。NCT03915951試驗(yàn)旨在BRAF V600E突變NSCLC患者中評(píng)估BRAF抑制劑encorafenib聯(lián)合MEK抑制劑binimetinib的療效與安全性。NCT04543188試驗(yàn)旨在評(píng)估新型BRAF抑制劑PF-07284890單藥 或聯(lián)合binimetinib，治療BRAF V600突變的晚期實(shí)體瘤的安全耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步活性。NCT04452877試驗(yàn)旨在探索達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼在中國(guó)BRAF V600E突變的晚期NSCLC患者中的療效和安全性。

除此之外，我們發(fā)現(xiàn)BRAF V600E突變NSCLC還有很多可探索的方向，如：⑴BRAF抑制劑用于輔助/新輔助治療；⑵靶向聯(lián)合免疫治療或抗血管生成藥物；⑶雙靶耐藥后的探索：①可進(jìn)行再活檢基因檢測(cè)，探索耐藥機(jī)制，以開發(fā)新靶向藥物或新聯(lián)合治療模式（如聯(lián)合ERK或mTOR抑制劑等）；②研發(fā)新型BRAF抑制劑；③探索雙靶耐藥后“再挑戰(zhàn)”等。

達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼在黑色素瘤新輔助/ 輔助治療中已展現(xiàn)出顯著療效獲益［37］；同時(shí)， 隨著ADAURA研究的成功，開啟了靶向治療在NSCLC患者輔助治療中新的方向。因此，我們認(rèn)為，將達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼應(yīng)用于早期NSCLC患者的新輔助/輔助治療未來值得進(jìn)一步探索。

ESMO指南和NCCN指南推薦達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療進(jìn)展后可以使用化療或免疫治療。小樣本病例報(bào)告研究提示，靶向和免疫療法序貫治療、達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼“再挑戰(zhàn)”，可能使V600E突變且程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）表達(dá)陽性患者獲益［38］。前瞻性MATCH-R研究的2例患者中，1例患者在雙靶耐藥后，先換用化療再使用 雙靶治療；另1例患者在雙靶耐藥后，先換用免 疫治療后化療，再序貫雙靶治療，均在雙靶治療的“再挑戰(zhàn)”中獲得疾病穩(wěn)定［34］。也有觀點(diǎn)認(rèn)為，對(duì)于NSCLC寡轉(zhuǎn)移的患者，雙靶耐藥后可繼續(xù)采用雙靶聯(lián)合進(jìn)行局部治療。這些探索提示在更好的治療方案出現(xiàn)之前，雙靶治療“再挑戰(zhàn)” 仍可能是BRAF V600E突變NSCLC的一種潛在治療策略。

Meng等［39］的病例系列研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變陽性的NSCLC患者，奧希替尼治療進(jìn)展后再活檢發(fā)現(xiàn)獲得性的BRAF V600E突變，在接受達(dá)拉非尼、曲美替尼和奧希替尼三靶聯(lián)合的治療后，5例患者中有4例達(dá)到部分緩解［39］。另一項(xiàng)最近報(bào)道的病例報(bào)告，也發(fā)現(xiàn)1例奧希替尼經(jīng)治患者因獲得性BRAF V600E等基因突變而發(fā)生耐藥，隨后接受達(dá)拉非尼、曲美替尼和奧希替尼三靶聯(lián)合的治療8周后，患者具有顯著的臨床改善和放射學(xué)部分緩解，腫瘤得以控制并持續(xù)了7個(gè)月［40］。因此，BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑以及EGFR-TKI的三靶方案也有望成為EGFR耐藥后BRAF V600突變NSCLC的有效治療方式。

4

小結(jié)

在BRAF V600E突變NSCLC患者中，小分子靶向藥展現(xiàn)出了良好的治療前景。臨床研究表明，BRAF抑制劑達(dá)拉非尼聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼的治療方案能夠顯著延長(zhǎng)此類患者的生存期，且安全性可控。該方案已被NCCN、ESMO和CSCO等國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南推薦作為BRAF V600E/V600突變NSCLC的一線治療選擇。關(guān)于BRAF在術(shù)后輔助治療、耐藥機(jī)制、藥物治療順序選擇和聯(lián)合方案及AE的控制策略等方面的問題，值得更進(jìn)一步探索。

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