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海之角389 2023-05-13 發(fā)布于江蘇

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化療所致的中性粒細胞減少的特點：

骨髓是人體主要的造血器官，包含造血細胞與造血微環(huán)境兩部分，造血細胞包括造血干細胞 (he-matopoietic stem cells，HSCs)、祖細胞以及各系前體細胞等。

HSCs 是骨髓內(nèi)自卵黃囊間葉全能細胞分化而來的最原始造血細胞，其有高度自我更新及自我復制的能力，并可進一步分化成各系造血祖細胞 (hema-topoietic progenitor cells，HPCs)。

HSCs 是成人各類血細胞起源之處，各種造血細胞發(fā)育與成熟的過程即是造血過程。原始粒細胞是目前最早可識別的中性粒細胞，隨后其進一步逐漸發(fā)育成早幼粒、中幼粒和晚幼粒細胞，最終分化為成熟中性粒細胞，并釋放至外周血液中。從原始粒細胞發(fā)育分化至成熟中性粒細胞約需要 7～14 天。

一般情況下，未受損骨髓可以每天產(chǎn)生 6×10⁸～4×10⁹ 個成熟中性粒細胞。骨髓中成熟中性粒細胞的儲備量約有 2.5×10¹² 個，為外周血成熟中性粒細胞總數(shù)目的 12～20 倍。當中性粒細胞釋放至循環(huán)血后其半衰期約為 8～12 h。

生理情況下 HSCs 能保護造血系統(tǒng)，免于不同原因所致的耗竭，與 HPCs 相比 HSCs 對各類細胞毒藥物有著更強的抵御能力。而 HPCs 自我更新能力有限，一般情況下其分化和增生速度可滿足正常的造血以及各種造血危機 (如失血、溶血或感染) 時對血細胞再生的需求。

化療所致的中性粒細胞減少機制及分級

化療引起的骨髓抑制可分為急性骨髓抑制與潛在骨髓損傷兩類?；熤?HPCs 發(fā)生耗竭時，即出現(xiàn)急性骨髓抑制，此時 HSCs 啟動自我更新并增殖分化成 HPCs 從而維持造血系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。

然而，當化學藥物引起 HSCs 自我更新能力障礙時，將會繼發(fā)潛在骨髓損傷?，F(xiàn)有的多數(shù)化學藥物如烷化劑類、蒽環(huán)類、嘧啶類似物、亞硝脲類、絲裂霉素 C、甲氨蝶呤等對骨髓細胞具有骨髓毒性作用，常引發(fā) HPCs 耗竭而致急性骨髓抑制。

中性粒細胞最低值與使用藥物種類和劑量相關。高劑量或密集方案化療時，若得不到多能干細胞快速補給，外周血中性粒細胞的絕對值將呈現(xiàn)低于正常范圍的長時間低谷。

一般情況當使用細胞周期特異性的藥物 (如氟尿嘧啶、紫杉醇、吉西他濱等) 后 7～14 天，外周中性粒細胞數(shù)目會出現(xiàn)低谷，14～21 天左右中性粒細胞逐漸恢復。而在使用細胞周期非特異性藥物時，中性粒細胞減少通常在 (如環(huán)磷酰胺、阿霉素等)10～14 天出現(xiàn)，待 21～24 天左右中性粒細胞漸恢復至正常值以上。

化療導致的中性粒細胞減少是指使用骨髓抑制性化療藥物后引發(fā)外周血中性粒細胞絕對值 (absolute neutrophil count，ANC) 的降低，即基于實驗室的血常規(guī)結果提示 ANC＜2.0×10⁹/L。根據(jù) NCI-CTCAE 5.0 標準將中性粒細胞減少分為 4 級：

1 級：1.5×10⁹/L≤ANC＜2.0×10⁹/L；

2 級：1.0×10⁹/L≤ANC＜1.5×10⁹/L；

3 級：0.5×10⁹/L≤ANC＜1.0×10⁹/L；

4 級：ANC＜0.5×10⁹/L。

化療后骨髓抑制的分度

FN 發(fā)生風險評估

粒細胞減少性發(fā)熱 (febrile neutropenia，F(xiàn)N)是指嚴重的中性粒細胞降低合并發(fā)熱。嚴重的中性粒細胞降低指 ANC 的絕對計數(shù)＜0.5×10⁹/L 或預計 48 h 內(nèi)下降至 ANC＜0.5×10⁹/L; 發(fā)熱是指單次口腔溫度測定 ≥38.3℃ 或 ≥38.0℃ 持續(xù)超過 1 h。

FN 的發(fā)生風險與特定化療藥物的骨髓毒性、劑量強度、是否聯(lián)合化療及患者本身的因素相關。在首次化療前應進行 FN 發(fā)生風險評估。主要包括以下方面:

1) 疾病類型；

2) 治療目的: 根治性化療/輔助化療和姑息化療；

3) 患者風險因素；

4) 化療方案 (高劑量化療、劑量密集型化療或標準劑量化療)。

根據(jù)化療后 FN 的發(fā)生風險不同將化療方案分為三類:

1) 高危方案 (FN 發(fā)生率＞20%)；

2) 中危方案 (FN 發(fā)生率為 10%～20%)；

3) 低危方案 (FN 發(fā)生率＜10%)。

中性粒細胞減少癥的一級預防

所謂一級預防是指首次使用具有骨髓抑制的化療藥物后 24 h 預防性使用 G-CSF 治療。各大指南推薦意見：

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綜上以下情況應考慮 G-CSF 的一級預防：

1) 接受 FN 高?；煼桨傅幕颊咄扑]預防性使用 G-CSF；

2) 接受 FN 中?；煼桨富颊撸绻橛幸粋€及以上患者風險因素，推薦一級預防；

3) 根治性/輔助性化療，為保障化療劑量，減少因 FN 導致的化療藥物減量而影響療效；

4) 接受輔助/根治性劑量密集方案化療患者，如高危乳腺癌接受雙周 AC-T 方案、尿路上皮癌接受新輔助劑量密集 MVAC 方案等。

以下情況不推薦 G-CSF 一級預防:

1) 接受 FN 中危化療方案患者，不伴有患者風險因素者;

2) 接受 FN 低危化療方案患者;

3) 接受姑息性化療患者 G-CSF 預防治療的價值仍不明確，需要醫(yī)生與患者進行相關風險-效益的討論。通常如因患者因素導致 FN 風險增加可考慮預防性使用 G-CSF；如與化療方案相關，推薦更換其他骨髓毒性更小的方案或降低藥物的劑量，而非 G-CSF 預防。

中性粒細胞減少癥的二級預防

二級預防是指第二周期和后續(xù)周期化療前對患者進行風險評價，如果既往化療周期中在未預防性使用 G-CSF 的情況下發(fā)生過 FN 或劑量限制性中性粒細胞減少性事件 (劑量限制性中性粒細胞減少性事件是指中性粒細胞計數(shù)最低值或治療當日計數(shù)影響原化療計劃的劑量, 下次化療后應預防性使用 G-CSF。

需要說明的是若前一程化療后發(fā)生嚴重的粒細胞下降或 FN 的患者，應考慮降低化療藥物的劑量，對可治愈性腫瘤則需慎重減量。

對于預防性使用過 G-CSF 后仍發(fā)生 FN 的患者推薦降低化療劑量或者改變化療方案。如果既往化療周期中患者未發(fā)生過 FN 或劑量限制性中性粒細胞減少性事件，則下一周期化療之前需繼續(xù)評估，本周期不推薦預防性使用 G-CSF。