|
肥胖患者的內(nèi)分泌檢查 編譯/陳康 摘要 肥胖是一種正在顯現(xiàn)的流行性疾病，患病率為~20%。雖然簡單的BMI檢測可能是肥胖的一種簡單化方法，但BMI很容易計算，目前沒有數(shù)據(jù)表明更復(fù)雜的方法更有助于指導(dǎo)肥胖的內(nèi)分泌工作。BMI增加會導(dǎo)致一些激素變化。此外，伴隨的激素疾病可能存在于肥胖中，必須正確診斷——而這反過來可能會導(dǎo)致更難，因為肥胖本身會導(dǎo)致身體改變。 目前的歐洲內(nèi)分泌學(xué)會肥胖內(nèi)分泌檢查臨床指南認(rèn)可肥胖中許多內(nèi)分泌疾病的患病率增加。鑒于甲狀腺功能減退在肥胖中的高患病率，建議對所有肥胖患者進(jìn)行甲狀腺功能檢測。對于皮質(zhì)醇增多癥、男性性腺功能減退和女性性腺功能障礙，僅在臨床懷疑存在潛在內(nèi)分泌紊亂的情況下才建議進(jìn)行激素檢測。 指南強調(diào)，應(yīng)強調(diào)肥胖導(dǎo)致的體重減輕是恢復(fù)激素失衡的關(guān)鍵，治療內(nèi)分泌紊亂對體重減輕的作用有限。 1.建議摘要 本指南中的推薦(R)按推薦/ecommendation (強建議/ strong recommendation)和建議(弱推薦/ weak recommendation)措辭。指南僅對支持診斷策略建議的證據(jù)進(jìn)行了正式分級。這些建議背后的證據(jù)質(zhì)量分為極低(+000)、低 (++00)、中(+++0)和強(++++)。參見“指南開發(fā)所用方法總結(jié)”一節(jié)?；诹己门R床實踐和/或小組成員經(jīng)驗的建議未分級。 總體推薦 2.肥胖——簡介 肥胖是一種新出現(xiàn)的疾病，在糖尿病、高脂血癥、高血壓、心血管疾病和癌癥等非傳染性疾病的發(fā)展中起著中心作用(1)。由于與2型糖尿病關(guān)系密切，故將兩病合并稱為“diabesity/糖胖病”，并相應(yīng)治療(2)。隨后，肥胖成為醫(yī)學(xué)不可分割的重要部分，多學(xué)科歐洲指南已經(jīng)發(fā)布(3)。 大多數(shù)歐洲國家的實際肥胖率約為20%(3)。自1986年歐洲肥胖研究協(xié)會(EASO/ the European Association for the Study of Obesity)成立以解決新出現(xiàn)的肥胖問題以來，這一數(shù)字幾乎增加了兩倍(4)?；疾÷蚀嬖诿黠@的異質(zhì)性；然而，男女之間的患病率沒有系統(tǒng)的差異(5)。 患病率數(shù)據(jù)僅揭示了部分問題，因為BMI已被用作超重和肥胖的單一指標(biāo)。如果認(rèn)為大量正常和超重人群中也存在不健康的內(nèi)臟脂肪和/或體脂增加，則具有激素、代謝和疾病含義的不健康體脂的負(fù)擔(dān)甚至更高(6)。盡管單純BMI檢測法可能是一種過于簡單的肥胖方法，但在整個指南中仍使用基于BMI的肥胖定義(BMI> 30.0 kg/m2)。主要原因是BMI在臨床實踐中很容易計算，也是因為目前沒有數(shù)據(jù)表明更復(fù)雜的方法更有助于指導(dǎo)肥胖的內(nèi)分泌檢查。 身體肥胖的增加會導(dǎo)致一些激素變化，最明顯的例子是胰島素抵抗。此外，可能存在伴隨的激素疾病，必須正確診斷——而這反過來因為身體肥胖本身會引起變化，可能更難。肥胖與激素之間的雙向關(guān)系(肥胖是激素改變的原因和結(jié)果)在概念上如圖1所示。肥胖的主要激素變化如表1所示。表2中列出了可能導(dǎo)致肥胖的不同疾病。
  目前的歐洲內(nèi)分泌學(xué)會臨床指南主要關(guān)注肥胖患者的內(nèi)分泌檢查；盡管不是其主要焦點，但確實討論了肥胖患者激素改變的潛在治療后果。本文未關(guān)注綜合征型肥胖。 （可略過） 3.1.指南工作組 本指南由歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(ESE)制定。工作組主席Renato Pasquali和Olaf德克斯(方法學(xué)專家)由ESE臨床委員會任命。Hermann Toplak是歐洲肥胖研究協(xié)會(EASO)的代表。多學(xué)科小組由以下專家組成:Renato Pasquali(意大利)、Mariana P Monteiro(葡萄牙)、Felipe Casanueva(西班牙)、Ferruccio Santini(意大利)、Martin Haluzik(捷克共和國)、Severine Ledoux(法國)、Javier Salvador(西班牙)、Hermann Toplak(奧地利)、Olaf德克斯(荷蘭，方法)和Leonie van Hulsteijn(荷蘭，方法)。工作組舉行了兩次面對面會議(2018年2月和2018年9月)。討論達(dá)成共識；在提出建議的理由中考慮了少數(shù)群體的立場。 3.2.目標(biāo)群 本指南是為參與肥胖患者診治的醫(yī)療服務(wù)提供者制定的，涵蓋了廣泛的醫(yī)生群體。因此，制定指南時并沒有將罕見形式的肥胖納入特定目標(biāo)。 3.3.目的 本指南的總體目的是為臨床醫(yī)生提供肥胖內(nèi)分泌檢查的實際指導(dǎo)。在臨床實踐中，診斷和治療決策不僅應(yīng)考慮建議，還應(yīng)考慮治療醫(yī)師的臨床判斷。因此，建議絕不意味著取代臨床判斷。 3.4.用于指南制定的方法總結(jié) 前面已經(jīng)更詳細(xì)地描述了所使用的方法(11)。簡而言之，該指南使用GRADE(建議評估、制定和評估的評分)作為方法基礎(chǔ)。第一步是確定臨床問題(見第3.5節(jié))，第二步是系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索(見第3.6節(jié))。這些建議背后的證據(jù)質(zhì)量分為極低(+000)、低 (++00)、中等(+++0)和強(++++)。兩個問題阻礙了肥胖內(nèi)分泌檢測證據(jù)的正式分級:缺乏肥胖大多數(shù)內(nèi)分泌狀況的參考標(biāo)準(zhǔn)；當(dāng)對診斷研究進(jìn)行正式分級時，這種參考標(biāo)準(zhǔn)的存在是至關(guān)重要的(12)。其次，診斷策略的分級是可能的，但是，它要求研究在臨床有效性和危害方面比較不同的策略(12)。此類研究尚未在肥胖患者中進(jìn)行。 對于建議，我們考慮了:(1)證據(jù)的質(zhì)量，(2)期望和不期望結(jié)果的平衡，(3)價值和偏好(患者偏好、健康目標(biāo)、成本、實施的可行性等)。)，(4)專家組的臨床經(jīng)驗(13,14)。建議的措辭為推薦(強建議)和建議(弱建議)。強推薦的含義可表述如下:專業(yè)人士(臨床醫(yī)生、政界人士和患者)希望管理按照建議行事。對于較弱建議，大多數(shù)人仍會按照指南行事，但相當(dāng)多的人不會(14)?；诹己门R床實踐和小組成員經(jīng)驗的建議未分級(15)。建議來自指南制定委員會的多數(shù)共識。所有建議都附有解釋為什么提出具體建議的文本。 3.5.臨床問題、資格標(biāo)準(zhǔn)和終點定義 本指南主要針對肥胖的內(nèi)分泌檢查，即診斷問題。盡管可以在隨機試驗中比較診斷策略(即何種診斷試驗與最佳發(fā)病率和死亡率結(jié)果相關(guān))，但據(jù)專家組所知，尚未公布肥胖方面的此類試驗。指南專家組認(rèn)為，對肥胖中最常見內(nèi)分泌疾病患病率的系統(tǒng)綜述作為指南的證據(jù)基礎(chǔ)具有相關(guān)性。隨后對甲狀腺疾病、自主皮質(zhì)醇分泌、性腺功能減退(雄性)和高雄激素血癥(雌性)的患病率進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索和系統(tǒng)回顧(表3)。本文綜述如下，并作為獨立論文發(fā)表(16)。  3.6.文獻(xiàn)檢索與選擇描述 對電子醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索。我們僅考慮了納入> 10例患者的論文，因為肥胖并不罕見，并且< 10例患者的研究可能存在選擇偏倚。對于所有被視為肥胖的文獻(xiàn)，肥胖被定義為BMI≥30 kg/m2和/或腰圍過大，以此表示腹型肥胖(基于所包含文獻(xiàn)中使用的不同標(biāo)準(zhǔn)的增大定義)?？傮w上，考慮了3819篇可能相關(guān)的論文；納入68篇(兩項研究評估了甲狀腺功能減退和皮質(zhì)醇增多癥(16))。 3.7.審查過程和其他學(xué)會的認(rèn)可 該領(lǐng)域的專家審查了指南草案；它還被提交給ESE成員征求意見。然后，專家組討論并酌情實施了所有意見和建議。 （可略過） 有關(guān)審核的詳情，請參閱(16)。總之，根據(jù)19項研究，肥胖癥中甲狀腺功能減退的患病率為14.0%(95% CI:9.7–18.9)；亞臨床甲狀腺功能減退癥的患病率為14.6%(95% CI:9.2–20.9)，同樣基于19項研究。對于臨床和亞臨床甲狀腺功能減退癥，所報告的患病率在所納入的研究之間有很大差異，表明存在潛在的臨床異質(zhì)性。 對于皮質(zhì)醇增多癥，根據(jù)22項研究，發(fā)現(xiàn)總體患病率較低，為0.9%(95% CI:0.3–1.6)。對于男性性腺功能減退，根據(jù)游離睪酮檢測，發(fā)現(xiàn)合并患病率為32.7%(95% CI:23.1–43.0)；11篇納入文獻(xiàn)中報告的患病率范圍為16-52%，也提示潛在的異質(zhì)性。對于女性高雄激素血癥，報告的PCOS病患病率在9.1至25%(三項研究)之間，高于預(yù)期(17)。 5. 詳細(xì)推薦和解釋 5.1.一般性建議 R.1.1 .對所有患者而言，建議檢測體重和身高以計算BMI值很有價值，因為肥胖是一種重要疾病，通常仍未確診。對于常規(guī)診治，將肥胖定義為BMI> 30 kg/m2足以作為第一個診斷指標(biāo)。檢測腰圍可提供額外信息，尤其是在BMI< 30 kg/m2的情況下。 理由: 肥胖(定義為BMI> 30 kg/m2)在大多數(shù)情況下與高脂肪質(zhì)量相關(guān)，因此BMI被視為肥胖的適當(dāng)指標(biāo)，足以作為第一診斷指標(biāo)。
最近，EASO建議對肥胖癥IV-VI進(jìn)行相應(yīng)的進(jìn)一步分級(6)；
R.1.2 . 推薦不要將所有肥胖患者常規(guī)轉(zhuǎn)診至內(nèi)分泌專科醫(yī)生。 理由: 在大多數(shù)情況下，盡管肥胖是內(nèi)分泌和代謝失衡的一種情況，但肥胖不是由其他內(nèi)分泌疾病或激素紊亂引起的。此外，肥胖的患病率如此之高，以至于在大多數(shù)國家，標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)分泌?？漆t(yī)生轉(zhuǎn)診與可用資源不相容。 如果明確懷疑存在內(nèi)分泌疾病(如內(nèi)源性皮質(zhì)醇增多癥、男性性腺功能減退或女性雄激素過多)，應(yīng)咨詢內(nèi)分泌學(xué)家。此外，由于內(nèi)分泌紊亂的患病率與肥胖的嚴(yán)重程度有關(guān)，且內(nèi)分泌疾病的臨床體征和癥狀可能難以與肥胖區(qū)分，因此我們建議在病態(tài)肥胖患者中考慮轉(zhuǎn)診至內(nèi)分泌?？漆t(yī)生。 轉(zhuǎn)診至內(nèi)分泌?？漆t(yī)生的其他原因包括治療抵抗性肥胖和/或體重快速增加以及減重手術(shù)的候選者。 R.1.3 . 推薦強調(diào)肥胖中的體重減輕是恢復(fù)激素失衡的關(guān)鍵。 理由: 對于大多數(shù)激素(TSH、皮質(zhì)醇、睪酮)，正常的平衡通常在體重減輕后恢復(fù)，與治療策略無關(guān)(詳見以下章節(jié))。 R.1.4 .在肥胖的激素評估中，推薦考慮干擾激素檢測的藥物和膳食補充劑。 理由: 除了用于控制肥胖并發(fā)癥的一般藥物外，肥胖患者通常還使用幾種膳食補充劑，以促進(jìn)體重減輕或健康、控制葡萄糖代謝或預(yù)防心血管事件。這些外源性物質(zhì)中的一些可干擾各種激素軸的調(diào)節(jié)以及干擾激素測定(2,18,19)。 5.2.甲狀腺功能檢查 R.2.1 . 推薦對所有肥胖患者進(jìn)行甲狀腺功能檢測。(+++0) 理由: 甲狀腺功能的評估通常獨立于肥胖，因為甲狀腺功能減退是最常見的內(nèi)分泌疾病之一。在歐洲，顯性甲狀腺功能減退的患病率在0.2%-5.3%之間(20)和4-10%之間亞臨床甲狀腺功能減退癥(21);歐洲未確診的甲狀腺功能減退癥的患病率估計約為5%(22)。 甲狀腺功能減退的癥狀(如疲勞、抑郁、痙攣、月經(jīng)紊亂或體重增加)無特異性(23)，并可與肥胖的人相混淆。甲狀腺功能減退很容易通過血液檢查診斷。大多數(shù)情況下不建議對一般人群進(jìn)行篩查(24)，盡管已經(jīng)確定了一些高危人群；有趣的是，肥胖不在這些病癥之內(nèi)(20,24)，但最近提出了檢測TSH在肥胖癥中的價值(25)。此外，建議重度肥胖患者在減重手術(shù)前進(jìn)行TSH篩查。肥胖患者中亞臨床甲狀腺功能減退的患病率較高。值得注意的是，一項研究發(fā)現(xiàn)，與普通人群相比，顯性或亞臨床甲狀腺功能減退癥增加了10倍(26)。在我們的薈萃分析中(16)，肥胖患者中甲狀腺功能減退的患病率為14.0%(95% CI 9.7-18.9)；亞臨床甲狀腺功能減退患病率為14.6%(95% CI 9.4 ~ 20.9)。 經(jīng)常評估肥胖患者的甲狀腺功能，以期確定肥胖的原因和/或抵消減重努力的原因。當(dāng)然，甲狀腺激素在能量代謝中具有重要作用，甲狀腺功能減退確實可以通過增加脂肪量(由于靜息能量消耗的輕度減少和體力活動的減少)以及液體潴留(由于糖胺聚糖的累積)來誘導(dǎo)體重增加(20,27)。然而，盡管體重增加是甲狀腺功能減退的常見主訴(28)，它通常具有有限的范圍(27)?？傊委熋黠@的甲狀腺功能減退只會使體重減輕一點點(通常少于10%)(29,30,31)，表明嚴(yán)重肥胖通常不是繼發(fā)于甲狀腺功能減退。多項研究顯示TSH與BMI病之間存在正相關(guān)(32,33)，一些研究表明，甲狀腺激素的微小變化，即使在正常范圍內(nèi)，也可能促進(jìn)體重增加(34)，或削弱由飲食引起體重減輕(35)或減重手術(shù)(36)效果。但是，一些縱向研究表明，甲狀腺激素的變化是體重增加(BW)的副作用，而不是原因(37)。此外，甲狀腺功能異常通常在通過熱量限制獲得的體重減輕(38,39)或通過減重手術(shù)(21,36)后改善。這表明在肥胖癥中，血清TSH的增加(在沒有甲狀腺自身抗體的情況下)可能是適應(yīng)性反應(yīng)(40)，而不是主要事件(另見5.2.4/41)。因此，與肥胖相關(guān)的甲狀腺功能亢進(jìn)癥必須與自身免疫相關(guān)的亞臨床甲狀腺功能減退癥區(qū)分開來。 沒有研究直接評估在肥胖人群中進(jìn)行篩查與不進(jìn)行篩查相比的獲益和危害(42)。但是，如果存在“真正的”甲狀腺功能減退，則會增加肥胖的風(fēng)險，從而形成心血管風(fēng)險因素和代謝綜合征的特征(21)。甲狀腺功能減退導(dǎo)致不利的血脂譜，因此，可能增加血管風(fēng)險(43,44)。最后，未經(jīng)治療的甲狀腺功能減退可能會破壞減重嘗試（效果）。 總之，由于甲狀腺功能減退癥相當(dāng)普遍，可能會加重肥胖患者的體重增加并加重合并癥，且評估簡單，治療便宜且安全，因此我們建議評估肥胖患者的甲狀腺功能。 R.2.2 . 推薦基于TSH進(jìn)行甲狀腺功能減退檢測；如果TSH升高，應(yīng)檢測游離T4和抗體(抗TPO) (++00)。 理由: 根據(jù)美國指南(45)，TSH是絕大多數(shù)臨床情況下甲狀腺功能障礙的最佳篩查試驗，其中正常TSH足以排除原發(fā)性甲狀腺功能減退癥。中樞性甲狀腺功能減退癥，TSH濃度低至正常水平，fT4濃度過低，這種情況很少見，僅占甲狀腺功能減退癥病例的不到1%(46)。因此，只有當(dāng)TSH升高或懷疑存在原發(fā)性甲狀腺功能減退以外的疾病時，尤其是當(dāng)提示垂體疾病、甲狀腺激素抵抗綜合征或TSH正常的甲狀腺功能減退癥狀時，才需要檢測fT4(46)。在這種情況下，應(yīng)該衡量游離T4而非總T4(45)。 甲狀腺功能減退癥最常見的原因是慢性自身免疫性甲狀腺炎。在約11%的一般人群中檢測到甲狀腺抗體濃度升高(47)，而肥胖研究提供了矛盾的結(jié)果(48,49)。甲狀腺抗體譜有助于診斷自身免疫性甲狀腺功能減退癥，并確定患者發(fā)生甲狀腺功能減退癥的風(fēng)險。在TSH增加的患者中，甲狀腺過氧化物酶(TPO)抗體可預(yù)測明顯疾病的進(jìn)展，TPO抗體水平> 500 IU/mL表明進(jìn)展風(fēng)險增加(27,49)。因此，在亞臨床甲狀腺功能減退的情況下，建議評估TPO抗體(45)。雖然有關(guān)于甲狀腺球蛋白抗體的價值的討論(25)，特別是在肥胖的情況下，目前的證據(jù)太弱而不能推薦檢測甲狀腺球蛋白抗體(50);在個別情況下，可考慮甲狀腺球蛋白檢測。 R.2.3 .對于TSH升高的患者，不推薦常規(guī)檢測FT3。 理由: 檢測總的或游離的三碘甲腺原氨酸(T3)對于檢測甲狀腺功能減退(20)無用，因為由于TSH升高對剩余功能性甲狀腺組織的過度刺激，水平通常是正常的。此外，F(xiàn)T3水平難以解釋，因為許多急性或慢性甲狀腺外疾病(涉及營養(yǎng)狀況和全身炎癥)可降低T4向T3的轉(zhuǎn)化，這種機制被稱為“非甲狀腺病態(tài)/ non-thyroidal illness”、“正常甲狀腺病態(tài)綜合征/ euthyroid sick syndrome”或“低T3綜合征/ low-T3 syndrome”(51)。關(guān)于肥胖人群中非甲狀腺疾病發(fā)病率的數(shù)據(jù)很少，但有一份文獻(xiàn)認(rèn)為炎癥可能會增加肥胖中的非甲狀腺疾病(52)。相比之下，F(xiàn)T3已被描述為在肥胖人群中高于瘦人群，這主要與營養(yǎng)狀況(53)。這表明FT3在肥胖中的解釋并不簡單。 R.2.4 .建議對肥胖患者應(yīng)用與非肥胖患者相同的正常激素值（甲狀腺功能）(+000)。 理由: 甲狀腺功能減退的定義基于統(tǒng)計參考范圍(20,45)，第三代TSH分析的參考范圍具有實驗室特異性。在一般人群中，該上限通常約為4 mIU/L(45)。肥胖與甲狀腺參數(shù)的改變有關(guān):TSH水平通常高于正常體重、年齡和性別匹配的個體，并且與BMI相關(guān)(48)。BMI與FT3和FT4的關(guān)系不一致，但描述了BMI與FT4之間的負(fù)關(guān)系以及BMI與FT3之間的正關(guān)系，F(xiàn)T4/FT3比值下降(48,53)。TSH升高可能反映了甲狀腺激素濃度的降低，其原因是肥胖患者血漿量增加或甲狀腺激素處置率增加，進(jìn)而導(dǎo)致垂體-甲狀腺軸代償性激活(54)。這一解釋符合肥胖患者FT4水平較低，甲狀腺功能減退伴肥胖患者需要較高劑量的替代L-甲狀腺素的情況。解釋這些變化的其他機制包括瘦素和胰島素的增加(27)。 一些作者主張肥胖有特定的標(biāo)準(zhǔn)。值得注意的是，在一項大規(guī)模橫斷面研究中，正常體重組的TSH范圍估計為0.6–5.5 mIU/L，病態(tài)肥胖組估計為0.7–7.5 mIU/L。此研究顯示，通過使用正常體重范圍，病態(tài)肥胖類別中高TSH水平的患病率增加了三倍(53)。然而，尚無確鑿證據(jù)表明使用肥胖人群的特定參考值有助于確定需要治療的甲狀腺功能障礙患者。 R.2.5 . 推薦在肥胖患者中治療明顯的甲狀腺功能減退(TSH升高和FT4降低)，而不考慮抗體(++00)。 理由: 盡管這個問題仍然存在爭議(55)，如果出現(xiàn)明顯的甲狀腺功能減退癥，或TSH >10 mIU/L的輕度甲狀腺功能減退癥，應(yīng)考慮采用左旋甲狀腺素替代治療，與當(dāng)前指南一致(45)。L-甲狀腺素是首選激素；沒有證明L-甲狀腺素和L-三多甲狀旁腺素組合的其他獲益(56)。如果無法獲得實驗室特定的正常值，則應(yīng)考慮TSH目標(biāo)值0.45–4.12 mIU/L(45)。應(yīng)根據(jù)甲狀腺激素水平和臨床情況指定初始L-甲狀腺素劑量(45)，并隨后通過定期評估血清TSH進(jìn)行調(diào)整。不建議將FT3和FT4檢測用于治療監(jiān)測。在選擇起始劑量和劑量遞增時應(yīng)謹(jǐn)慎用于長期明顯甲狀腺功能減退的患者，尤其是老年人和/或患有心血管疾病的患者。 在肥胖癥中，甲狀腺功能減退治療后靜息能量消耗輕度增加(34)，但是僅實現(xiàn)了適度的體重減輕(29)，主要由體內(nèi)多余水分的排泄決定。TSH的目標(biāo)與一般人群相同，不應(yīng)為減少BMI而進(jìn)行調(diào)整。L-甲狀腺素劑量通常在通過減重手術(shù)實現(xiàn)體重減輕后降低(57)。 R.2.6 .在甲狀腺功能正常的情況下，推薦不要使用甲狀腺激素治療肥胖。(++00) 理由: 在過去的一個世紀(jì)中，甲狀腺激素制劑及其衍生物已被廣泛用作抗肥胖藥物(關(guān)于源自綿羊的甲狀腺提取物的減重效果的第一份臨床報告可追溯到19世紀(jì)90年代)，并且有時仍被不適當(dāng)?shù)靥幏剑M管針對其在正常甲狀腺肥胖受試者中的使用提出了具體建議(45)。這種誤用的基本原理源于眾所周知的甲狀腺激素與靜息能量消耗之間的聯(lián)系，在流行的謬誤中，這種聯(lián)系經(jīng)常被轉(zhuǎn)化為甲狀腺功能減退與肥胖之間的聯(lián)系。此外，有人主張，熱量剝奪期間FT3水平的降低是低熱量飲食失敗的一個可能原因。已進(jìn)行了幾項研究，以調(diào)查甲狀腺激素或其類似物促進(jìn)體重減輕的能力，而不會因醫(yī)源性甲狀腺毒癥產(chǎn)生不良作用(58,59,60)?？傮w而言，這些研究僅顯示輕微的療效影響，同時觀察到尿氮排泄增加，表明除了對骨代謝和情感狀態(tài)產(chǎn)生不利影響外，還出現(xiàn)了無脂肪組織損失。此外，在已經(jīng)具有心血管疾病風(fēng)險的肥胖患者中過量的甲狀腺激素可能促進(jìn)心律失常、心力衰竭或缺血事件的發(fā)生(61)。甲狀腺激素除了能減輕體重外，還能改善肝臟脂質(zhì)代謝，這也是肥胖的一個論據(jù)。開發(fā)假定可改善代謝參數(shù)而不影響心率的TRβ選擇性激動劑沒有得出結(jié)論性結(jié)果，且尚未開發(fā)出在肝臟中特異性遞送FT3的組合肽(62)。 R.2.7 . 推薦不應(yīng)在肥胖患者中治療高促甲狀腺激素癥/hyperthyrotropinaemia (TSH升高和FT4正常)，以減輕體重 (++00)。 理由: 在FT4正常的情況下，TSH略增(< 10 mIU/L)是肥胖癥的常見表現(xiàn)，其本身不足以診斷為原發(fā)性甲狀腺功能減退癥。Whickham調(diào)查估計，亞臨床甲狀腺功能減退癥向顯性甲狀腺功能減退癥的每年進(jìn)展發(fā)生在2–5%(63)，并且肥胖的比率可能更低(64)。很少有臨床試驗研究L-甲狀腺素治療肥胖人群的潛在獲益和安全性。隨機對照試驗報告，與安慰劑相比，左旋甲狀腺素治療在BMI亞臨床甲狀腺功能減退癥中無相關(guān)差異(42)。最近的一項薈萃分析顯示，治療亞臨床甲狀腺功能減退癥并不能改善超重或生活質(zhì)量等臨床癥狀(65)。治療的危害研究很少，報道也很少，在接受L-甲狀腺素治療的患者中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)TSH值低，這可能會導(dǎo)致副作用。實際上，接受L-甲狀腺素治療的患者中有10%-33%的TSH值低于正常值，其中約三分之一至一半的TSH水平低于0.1 mIU/L(66)。 肥胖患者常主訴提示甲狀腺功能減退癥的癥狀，可能提示醫(yī)師引入甲狀腺激素治療。如前所述，不應(yīng)僅根據(jù)甲狀腺功能亢進(jìn)癥的發(fā)現(xiàn)開始甲狀腺激素治療，因為體重減輕的可能性很小，可能會阻止患者尋求適當(dāng)?shù)姆逝种委煛?/span> R.2.8 .建議在決定是否治療高促甲狀腺激素癥/hyperthyrotropinaemia 時，應(yīng)考慮TSH水平、甲狀腺抗體和年齡。 理由: TSH升高更明顯與發(fā)生甲狀腺功能減退的風(fēng)險更高有關(guān)(67)。盡管普遍認(rèn)為應(yīng)治療TSH水平高于10 mIU/L的甲狀腺功能減退(45)，TSH水平為4.5–10 mIU/L的患者是否受益以及受益人群不太確定。在決定開始治療輕度甲狀腺功能減退時，應(yīng)考慮其他因素。甲狀腺自身免疫(見5.2.2)的存在或原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的其他原因共存(例如甲狀腺功能亢進(jìn)的既往放射性碘治療或破壞性甲狀腺炎病史)，特別是在年輕受試者或育齡婦女中，應(yīng)提示使用L-甲狀腺素治療。相比之下，年齡較大(> 70歲)尤其是同時患有(心血管)疾病的患者，應(yīng)根據(jù)隨訪策略作出決定(45)。健康狀況良好且TSH >10 mIU/L的老年患者建議接受L-甲狀腺素替代治療(68)。輕度甲狀腺功能減退與冠心病之間的聯(lián)系通常僅在最年輕的人群中觀察到，相反，隊列研究表明，極端長壽與TSH水平升高有關(guān)(68)。此外，在“信任甲狀腺試驗/ Trust Thyroid Trial”中，左旋甲狀腺素對患有亞臨床甲狀腺功能減退癥的老年人的臨床癥狀無明顯獲益(69)，但未在老年肥胖患者中進(jìn)行具體試驗。 在育齡婦女中，亞臨床甲狀腺功能減退癥與不孕、不良妊娠和新生兒結(jié)局風(fēng)險增加以及后代神經(jīng)認(rèn)知缺陷風(fēng)險增加相關(guān)。有證據(jù)表明，L-甲狀腺素治療可降低TSH >4.0 mIU/L的孕婦的妊娠丟失和早產(chǎn)風(fēng)險(70)。對妊娠或計劃妊娠的育齡婦女如果血清TPOAb水平為陽性且TSH > 2.5 mIU/L,ATA建議進(jìn)行治療，(45)。妊娠期間，TSH的目標(biāo)范圍應(yīng)基于妊娠特定時期的范圍(妊娠早、中和晚階段分別約為2.5 mIU/L、3 mIU/L和3.5 mIU/L)。然而，沒有專門針對肥胖女性進(jìn)行研究以確保達(dá)到相同的目標(biāo)。 R.2.9 .建議不要使用甲狀腺常規(guī)超聲檢查，無論甲狀腺功能如何。 理由: 自身免疫性甲狀腺炎在甲狀腺超聲檢查中常表現(xiàn)為低回聲模式。甲狀腺炎的超聲特征與TPO抗體對女性亞臨床甲狀腺功能減退癥進(jìn)展為明顯甲狀腺功能減退癥的預(yù)測價值相同(71)。一般而言，在沒有其他臨床指征（如甲狀腺觸診異常）的情況下，無論是顯性甲狀腺功能減退（20）還是亞臨床甲狀腺功能減退(21)都不需要超聲檢查。此外，鑒于甲狀腺結(jié)節(jié)的頻率較高，到60歲時高達(dá)50%，甲狀腺的系統(tǒng)超聲檢查可能會導(dǎo)致不必要的侵入性和昂貴的行為(72)。除生化變化外，甲狀腺的結(jié)構(gòu)變化也與肥胖有關(guān)。這些包括甲狀腺體積增加和低回聲以及甲狀腺結(jié)節(jié)(27,73)，這可能是由于增加的TSH刺激或脂肪組織產(chǎn)生的炎性介質(zhì)的增加(27)。減重手術(shù)后甲狀腺低回聲的改善支持了這一假設(shè)(74)。 有報告稱，肥胖或胰島素抵抗患者的甲狀腺癌發(fā)病率增加。最近對21篇文章的薈萃分析顯示，肥胖患者患甲狀腺癌的風(fēng)險增加55%。BMI每增加5個單位與甲狀腺癌風(fēng)險增加30%相關(guān)，全身和腹部肥胖均增加風(fēng)險。肥胖與甲狀腺乳頭狀癌、濾泡狀癌和間變性癌呈正相關(guān)，與甲狀腺髓樣癌呈負(fù)相關(guān)(75)。肥胖對甲狀腺癌侵襲性的影響仍有待確定(76)。重要的是，缺乏表明通過系統(tǒng)超聲評估早期發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌可改善肥胖患者甲狀腺癌預(yù)后的數(shù)據(jù)。總之，盡管肥胖患者的甲狀腺形態(tài)異常和甲狀腺癌的發(fā)生率較高，但文獻(xiàn)中沒有足夠的數(shù)據(jù)建議對肥胖患者進(jìn)行系統(tǒng)的超聲評估。 5.3.皮質(zhì)醇增多癥檢測 R.3.1 . 推薦不要將皮質(zhì)醇增多癥檢測常規(guī)用于肥胖 (++00)。 理由: 肥胖癥通常被列為所謂的假庫欣狀態(tài)的不同實體(77,78)。當(dāng)存在中心性肥胖并伴有一些特定體征和相關(guān)的心血管風(fēng)險因素(如高血壓和/或2型糖尿病)時，應(yīng)對庫欣綜合征(CS)的診斷進(jìn)行排除。揭示內(nèi)源性皮質(zhì)醇增多癥的興趣源于其分解代謝效應(yīng)和影響生活質(zhì)量和預(yù)期壽命的破壞性并發(fā)癥，除非得到適當(dāng)治療(79)。從診斷角度看，難以將伴有相關(guān)合并癥的中心性肥胖與輕度CS區(qū)分開來。盡管先前的研究顯示在一系列的150例肥胖患者中CS的患病率為9.3%(80)，在大多數(shù)系列中，CS在肥胖癥中的診斷非常罕見，范圍從0-0.7%，盡管已包括嚴(yán)重肥胖癥患者(81,82)。在我們的綜述中，肥胖中CS的合并患病率估計為0.9%(95% CI:0.3–1.6)()16)。另一方面，代謝控制不良的2型糖尿病患者的CS患病率較高，約為2–3%(83,84,85)。此外，據(jù)報道，亞臨床CS在肥胖患者中比在一般人群中更常見(86)，但其診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案尚未完全確定。 假設(shè)肥胖的流行高比例、其多因素來源以及CS在肥胖患者中的低患病率，則根據(jù)既往的建議，所報告的數(shù)據(jù)不支持在肥胖患者中進(jìn)行CS的常規(guī)篩查(87)。因此，應(yīng)在除肥胖外還表現(xiàn)出皮質(zhì)醇增多癥其他特定特征的患者中進(jìn)行CS篩查。 R.3.2 .對于臨床懷疑皮質(zhì)醇增多癥的患者，應(yīng)進(jìn)行生化檢測 (++00)。 理由: 在肥胖患者中進(jìn)行CS診斷篩查時，應(yīng)針對表現(xiàn)出提示皮質(zhì)醇增多癥的特定臨床特征的受試者。在這種情況下，皮膚萎縮、骨質(zhì)疏松、自發(fā)性瘀斑、近端肌病或?qū)捵仙y等分解代謝體征會增加CS的可能性(77,78,88)。一些分解代謝表現(xiàn)(如骨質(zhì)疏松癥、自發(fā)性瘀斑和皮膚薄)與95%的CS診斷概率相關(guān)(88)。其他特征如中心性肥胖、2型糖尿病、高血壓或抑郁癥等出現(xiàn)在CS中但也常見于肥胖(表4)。這些觀察結(jié)果強調(diào)了臨床評估在確定哪些患者應(yīng)接受CS診斷篩查方面的重要性。在腹型肥胖的年輕患者中，盡管有常規(guī)治療，但仍存在未控制的高血壓和/或2型糖尿病，這也可能增加CS的可能性，并證明有必要進(jìn)行皮質(zhì)醇增多癥檢測篩查(78)?？赡茉黾覥S概率的其他特征有腎結(jié)石、頻繁感染和低鉀血癥，但不如分解代謝表現(xiàn)具體(表4)。
R.3.3 . 推薦在接受減重手術(shù)的患者中，應(yīng)考慮(檢測)皮質(zhì)醇增多癥。 理由: 接受減重手術(shù)的候選人通常伴有肥胖相關(guān)的合并癥，如高血壓、代謝綜合征和2型糖尿病，這在CS中也很常見。盡管CS是一種非常罕見疾病，但最終一些接受減重手術(shù)的候選人可能患有內(nèi)源性皮質(zhì)醇增多癥，如果未確診，可能會在術(shù)后導(dǎo)致嚴(yán)重的不良影響(89)。高凝狀態(tài)、分解代謝狀態(tài)和心血管風(fēng)險增加等因素可能是導(dǎo)致嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥的原因，因此這種情況對于CS檢測尤其合理(90)。 雖然嚴(yán)重肥胖患者的CS患病率一般較低(81,82,91)，一項對16例接受減重手術(shù)的患者進(jìn)行的研究顯示，CS的診斷、持續(xù)性或復(fù)發(fā)未得到識別，這表明CS可能是導(dǎo)致高血壓和糖尿病控制改善低于預(yù)期以及減重手術(shù)后體重明顯恢復(fù)的原因(92)。因此，應(yīng)特別注意準(zhǔn)備接受減重手術(shù)的患者，以排除CS的診斷，尤其是如果存在可疑的臨床特征(表4)。盡管對所有重度肥胖患者進(jìn)行CS的生化術(shù)前篩查存在爭議(93)，在接受減重手術(shù)的候選人中需要特別注意排除臨床體征可疑患者中的CS，以防止術(shù)后出現(xiàn)潛在的手術(shù)并發(fā)癥或不良臨床結(jié)局。 R.3.4 .建議對肥胖患者應(yīng)用與非肥胖患者相同的正常值(+000)。 理由: 一些實驗和臨床數(shù)據(jù)表明，一些腹型肥胖患者的HPA軸活性存在失調(diào)，包括皮質(zhì)醇對生理和心理刺激的反應(yīng)過度、糖皮質(zhì)激素反饋敏感性降低以及脂肪組織中11-β羥基類固醇脫氫酶活性增加(94)。然而，也可能涉及諸如慢性應(yīng)激的其它因素，并且毛發(fā)皮質(zhì)醇檢測(當(dāng)可用時)可提供比血漿或唾液樣本更好的慢性皮質(zhì)醇暴露的反映(95)。 多數(shù)研究依賴1 mg深夜地塞米松抑制作為檢測肥胖患者CS的篩查方法。盡管腹型肥胖受試者在某些情況下可能表現(xiàn)出較少的皮質(zhì)醇抑制，但絕大多數(shù)作者認(rèn)為該試驗顯示出排除CS的可接受性能(78,87,95)。應(yīng)特別注意同時使用可能干擾地塞米松代謝導(dǎo)致潛在錯誤結(jié)果的藥物(78)。盡管一些研究檢測了皮質(zhì)醇抑制的不同切點和不同的地塞米松劑量，但沒有確鑿的證據(jù)表明使用了與正常體重中所考慮的不同的方法或解釋標(biāo)準(zhǔn)。同樣，也沒有理由考慮采用不同的臨界值來評估肥胖患者的夜間唾液皮質(zhì)醇或其他功能性HPA功能參數(shù)。 R.3.5 . 推薦不要對使用皮質(zhì)類固醇的患者進(jìn)行皮質(zhì)醇增多癥檢測。 理由: 外源性皮質(zhì)類固醇治療通過誘導(dǎo)庫欣樣臨床特征和抑制內(nèi)源性HPA軸活性，干擾HPA軸評估。指南建議在開始評估潛在內(nèi)源性CS之前調(diào)查患者是否正在接受糖皮質(zhì)激素治療(78,87,95)。在外源性皮質(zhì)類固醇治療的情況下，主要關(guān)注點通常是HPA功能的損害或恢復(fù)，而不是內(nèi)源性CS的診斷可能性。 R.3.6 .如果考慮皮質(zhì)醇增多癥檢測，推薦首先進(jìn)行1 mg過夜地塞米松抑制試驗作為篩查工具。 理由: 1 mg過夜地塞米松抑制試驗簡單、標(biāo)準(zhǔn)化良好，在大多數(shù)先前研究中使用(79)。嚴(yán)重肥胖患者假陽性檢測的風(fēng)險增加，但即使在嚴(yán)重肥胖患者中特異性仍相對較高(最近一項研究中為92%)(81)。此試驗的敏感性足以排除皮質(zhì)醇增多癥，地塞米松后水平的閾值≤50 nmol/L (≤1.8 g/dL)或等效的方法依賴性臨界值(96)。最近的一項研究沒有發(fā)現(xiàn)在肥胖患者中使用2 mg與1 mg抑制試驗的顯著優(yōu)勢(97)。同樣，一項研究顯示，即使在肥胖個體中，根據(jù)體重調(diào)整地塞米松劑量似乎也不會顯著提高檢測的敏感性，尤其是當(dāng)給予接近最大劑量時。此外，還發(fā)現(xiàn)了性別對地塞米松后皮質(zhì)醇濃度、HPA軸抑制和地塞米松水平的影響，這可能取決于皮質(zhì)醇和地塞米松代謝的差異。另一方面，至少在女性中，腹部脂肪分布可部分抵消根據(jù)增加的BMI預(yù)期的HPA軸的逐漸增大的可抑制性(98)。 R.3.7 .如果1 mg過夜地塞米松抑制試驗呈陽性，推薦進(jìn)行第二次生化試驗；這可以是24小時尿皮質(zhì)醇或深夜唾液皮質(zhì)醇。 理由: 1 mg過夜地塞米松抑制試驗的陽性率可能會受到其他合并癥的影響，例如抑郁癥(99)、過渡飲酒(100)和阻塞性睡眠呼吸暫停(101)，這在肥胖患者中是常見的。因此，需要進(jìn)行額外的生化檢查，尤其是對于地塞米松后皮質(zhì)醇水平(在51-138 nmol/L(1.9–5.0g/dL)之間)處于臨界水平的患者(更多信息請參見《腎上腺偶發(fā)瘤的ESE指南管理》(96)/具體中文全文可見公眾號內(nèi)鏈接)。內(nèi)源性皮質(zhì)醇增多癥的確認(rèn)需要結(jié)合（美國）內(nèi)分泌學(xué)會指南推薦的不同腎上腺功能檢查(78)。我們建議在進(jìn)行1 mg夜間地塞米松抑制試驗后，檢測尿游離皮質(zhì)醇(UFC)或/和深夜唾液皮質(zhì)醇，以確定或排除內(nèi)源性皮質(zhì)醇增多癥的診斷。請注意，肥胖患者的尿游離皮質(zhì)醇值升高可不一致(94)，盡管一些研究表明BMI和腰圍與UFC之間存在關(guān)系(102)。 R.3.8 .在所有經(jīng)確認(rèn)的皮質(zhì)醇增多癥患者中，應(yīng)檢測ACTH并進(jìn)行進(jìn)一步成像，以找到皮質(zhì)醇增多癥的原因/來源。 理由: ACTH檢測值，不會因肥胖而改變(103)，應(yīng)進(jìn)行皮質(zhì)醇增多癥的病因調(diào)查。這些進(jìn)一步的檢測和檢查將有助于確定皮質(zhì)醇增多癥的確切原因，并指導(dǎo)治療方法。在ACTH非依賴性皮質(zhì)醇增多癥的情況下，有必要采用適當(dāng)?shù)挠跋駥W(xué)方法(非對比CT作為主要選擇)來區(qū)分良性或潛在惡性類型的腎上腺腫塊(104)。當(dāng)在確診為皮質(zhì)醇增多癥的患者中檢測到正?；蚋逜CTH值時，應(yīng)進(jìn)行垂體MR和某些情況下的巖下竇采樣，以區(qū)分垂體庫欣病與異位起源(78)。 R.3.9 .在大多數(shù)情況下，經(jīng)證實的內(nèi)源性皮質(zhì)醇增多癥的治療不能使BMI正常化。 理由: 在確診為皮質(zhì)醇增多癥的情況下，皮質(zhì)醇增多癥的治療具有最高的優(yōu)先級。盡管內(nèi)源性皮質(zhì)醇增多癥可導(dǎo)致體重增加，但其治療(手術(shù)或保守治療)并未使大多數(shù)患者的BMI正?；?105,106)。這些發(fā)現(xiàn)表明，在大多數(shù)患者中，內(nèi)源性皮質(zhì)醇增多癥是一個促進(jìn)因素，而不是肥胖的唯一原因。 5.4.男性性腺功能減退檢測 R.4.1 . 推薦對男性肥胖患者不要常規(guī)進(jìn)行性腺功能減退的生化檢測；但確實推薦檢查性腺功能減退的關(guān)鍵臨床癥狀/體征 (++00)。 理由: 據(jù)報告，在高達(dá)45%的中重度肥胖患者中，男性肥胖-繼發(fā)性性腺功能減退(低血漿睪酮濃度)(107);在綜述中，根據(jù)游離睪酮測定，發(fā)現(xiàn)性腺功能減退的合并患病率為32.7%(95% CI:23.1–43.0)(16)。此外，肥胖會損害精子的濃度、能動性和形態(tài)(108)。肥胖及相關(guān)合并癥(如代謝綜合征或2型糖尿病)患者表現(xiàn)出較高的性腺功能減退患病率(109)。事實上，75%等待減重手術(shù)的III型肥胖患者因睪酮值低于12.1 nM/L而出現(xiàn)性腺功能減退(110)。因此，嚴(yán)重肥胖被列為功能性繼發(fā)性性腺功能減退的原因(111)。其他術(shù)語如遲發(fā)性性腺功能減退和代謝異常性性腺功能減退也可適用于反映幾種代謝因素如肥胖、內(nèi)臟脂肪過多、胰島素抵抗、炎癥、氧化應(yīng)激和2型糖尿病參與其病理生理學(xué)的這種狀況(107,108,111,112,113,114,115)。肥胖、性腺功能減退、2型糖尿病和代謝綜合征之間存在多方面的關(guān)系。因此，肥胖相關(guān)合并癥通常伴有低睪酮值，另一方面，低睪酮血漿值與肥胖、代謝綜合征和2型糖尿病有關(guān)(116)。脂肪組織中負(fù)責(zé)將睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇的芳香酶活性(117)以及雌二醇血液水平(109) 的增加，也可能有利于抑制LH分泌并減少睪酮。在肥胖中，下丘腦-垂體-腎上腺軸的失調(diào)導(dǎo)致功能性皮質(zhì)醇增多，這也可能在促性腺激素抑制中起作用，并因此導(dǎo)致睪酮水平降低(94)。至于一般人群(111)，不建議在肥胖患者中進(jìn)行男性性腺功能減退的常規(guī)激素篩查，當(dāng)臨床特征需要調(diào)查性腺功能減退時，應(yīng)考慮檢測(表5)。因此，我們建議對所有肥胖男性進(jìn)行性腺功能減退關(guān)鍵臨床癥狀/體征的常規(guī)調(diào)查，包括適當(dāng)?shù)牟G丸大小評估。因此，我們建議對患有代謝綜合征和/或胰島素抵抗和/或2型糖尿病的肥胖患者進(jìn)行性腺功能減退檢測，尤其是在臨床表現(xiàn)懷疑性腺功能減退的情況下(113,118)。
R.4.2 .對于具有性腺功能減退臨床特征的男性肥胖患者，建議檢測總睪酮和游離睪酮(或計算出的)、SHBG、FSH和LH。 理由: 一旦確定了臨床懷疑，總睪酮血漿濃度代表了研究性腺功能減退的初始指標(biāo)(111)。由于睪酮分泌存在晝夜節(jié)律，如屬倒班工人，應(yīng)在早上7:00-11:00或醒來后3h內(nèi)采集樣本(119)。另一方面，隨著年齡的增長，每日晝夜節(jié)律和脈沖性LH和睪酮模式趨于平緩(120)。睪酮濃度低應(yīng)通過在兩個不同的空腹?fàn)顟B(tài)下采集早晨樣本來確認(rèn)，因為食物攝入會抑制睪酮水平(111,119)。當(dāng)發(fā)現(xiàn)總睪酮接近正常范圍的下限時，建議檢測游離睪酮水平(111)。在這些情況下，SHBG和游離睪酮濃度決定了診斷男性性腺功能減退的生化基礎(chǔ)(121,122)。 然而，由于檢測游離睪酮的金標(biāo)準(zhǔn)方法(平衡透析)并未廣泛采用，因此可能優(yōu)選通過使用睪酮、性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)和白蛋白濃度計算生物可利用睪酮(111,123)。這一建議尤其適用于肥胖，因為身體脂肪過多和胰島素抵抗通常與低SHBG循環(huán)值有關(guān)(111,116)，使睪酮濃度的解釋復(fù)雜化。一般而言，低睪酮水平與性腺功能減退的臨床特征(如減少性思維、勃起功能障礙和減少晨間勃起)相結(jié)合，是正式的男性肥胖-繼發(fā)性性腺功能減退診斷所必需的(117)。 一旦證實睪酮濃度較低，F(xiàn)SH和LH測定可用于區(qū)分原發(fā)性和繼發(fā)性性腺功能減退(111)。男性肥胖-繼發(fā)性性腺功能減退與血漿促性腺激素濃度低有關(guān)，在某些情況下，F(xiàn)SH優(yōu)先于LH(107)，與促性腺激素升高的原發(fā)性性腺功能減退相反。一旦診斷出性腺功能減退性性腺功能減退，在將激素紊亂歸因于肥胖之前，應(yīng)排除繼發(fā)性性腺功能減退的其他原因；特別是高催乳素血癥、瘦素信號異常、綜合征或下丘腦性肥胖經(jīng)常與性腺功能減退性性腺功能減退(111)。當(dāng)生化檢查證實繼發(fā)性性腺功能減退時，也可能需要對選定患者進(jìn)行MRI下丘腦-垂體區(qū)域的形態(tài)學(xué)探查(111)。如果影像學(xué)檢查結(jié)果為陰性，則必須考慮瘦素評估和遺傳評估。 R.4.3 .對于肥胖，建議采用睪酮的年齡特異性參考范圍(+000)。 理由: 男性睪丸激素水平隨著年齡的增長而降低，但最近的報告表明睪丸激素降低的幅度似乎比以前想象的要低(124,125)。然而，這些研究基于單個早晨樣本，不考慮脈沖性、晝夜性和周年性睪酮節(jié)律。盡管肥胖與性腺功能減退患病率增加有關(guān)，但未使用BMI調(diào)整值來確認(rèn)性腺功能減退的生化診斷(107)。此外，睪酮的檢測受慢性病、藥物、遺傳、生活方式和個體內(nèi)變異的影響(126)。在解釋睪酮結(jié)果時，應(yīng)考慮所有這些方面。 睪酮結(jié)果也取決于所用的檢測技術(shù)。大多數(shù)可用的睪酮測定方法為免疫測定法(RIA、酶免疫測定法或熒光免疫測定法)，這些方法快速、簡單且價格低廉。此外，大多數(shù)參考范圍都是使用免疫分析法確定的。然而，其準(zhǔn)確度低于質(zhì)譜分析獲得的準(zhǔn)確度，后者更為昂貴，需要定期校準(zhǔn)。盡管如此，液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS)已逐漸被采用，顯示出更高的精確度(118,125,126)。免疫分析和LC-MS之間的可變性范圍為-14至+19%，(127)。樣品的制備和處理以及校準(zhǔn)也對可變性有影響(126)。 平衡透析法代表了測定游離睪酮的金標(biāo)準(zhǔn)方法，但其價格昂貴且具有技術(shù)挑戰(zhàn)性。出于實際原因，大多數(shù)指南建議通過公式直接檢測或計算游離睪酮。與使用平衡透析法進(jìn)行的檢測的相關(guān)性良好，但結(jié)果取決于SHBG與白蛋白結(jié)合的解離常數(shù)和所用分析的準(zhǔn)確度(有關(guān)綜述，請參閱(126))。
R.4.4 . 推薦強調(diào)體重減輕對生化和臨床性腺功能減退的肥胖患者恢復(fù)正常性腺功能的重要性。 理由: 有令人信服的證據(jù)強調(diào)了惡性循環(huán)的可能性，即肥胖可導(dǎo)致功能性男性性腺功能減退，而男性性腺功能減退可進(jìn)一步促進(jìn)肥胖。實際上，脂肪量增加和游離脂肪量減少是雄激素缺乏男性的共同特征(129)，但很少對BMI產(chǎn)生重大影響(130)。 減重應(yīng)該是旨在逆轉(zhuǎn)肥胖中男性功能性性腺功能減退的一線治療方法。然而，醫(yī)務(wù)人員必須意識到，通過生活方式改變、飲食和鍛煉等保守干預(yù)措施，實現(xiàn)5%的體重減輕可能不足以使睪酮水平正?；?131)。此外，通過保守干預(yù)實現(xiàn)的體重減輕后維持男性性腺獲益的能力相對較小，因為體重恢復(fù)也非常常見。鑒于獲益和潛在風(fēng)險的證據(jù)有限，不建議對功能性男性性腺功能減退患者進(jìn)行睪酮治療和生活方式干預(yù)(132,133)。 對于嚴(yán)重肥胖患者，除了實現(xiàn)顯著和持續(xù)的體重減輕外，減重手術(shù)是提高睪酮水平和恢復(fù)下丘腦-垂體-性腺軸功能的非常有效的手段(134,135)。此外，據(jù)報告，接受減重手術(shù)的性腺功能減退的肥胖男性比正常男性體重減輕更多(136)。然而，盡管性腺功能有所改善，但這并不能保證精子特征也會改善(137,138)。 R.4.5 .如果無法實現(xiàn)體重減輕且臨床和生化性腺功能減退持續(xù)存在，則建議可考慮在個別病例中使用睪酮進(jìn)行治療；應(yīng)考慮禁忌癥，并應(yīng)排除性腺功能減退的其他原因。肥胖的單獨存在并不足以成為開始睪酮水平升高的理由(+000)。 理由: 如果體重未減輕和/或睪酮水平和性腺功能減退的癥狀/體征未改善，且性腺功能減退的其他原因已被排除，則可考慮在考慮潛在獲益、副作用和風(fēng)險的基礎(chǔ)上，對睪酮替代治療(TRT)進(jìn)行個體化治療。在這種情況下，TRT應(yīng)該被添加到以減重為導(dǎo)向的生活方式干預(yù)中。建議在多學(xué)科醫(yī)療團(tuán)隊的背景下做出此決定，并且應(yīng)充分告知患者潛在的獲益和不良作用。TRT的潛在副作用包括紅細(xì)胞增多、前列腺生長或乳腺癌(111,116)。十一酸睪酮(1000 mg，每12周一次)注射制劑可使睪酮血漿水平穩(wěn)定，因此被廣泛用于性腺功能減退的治療。缺點與它的注射量大有關(guān)，這會引起注射部位疼痛，注射后出現(xiàn)咳嗽的病例很少，并且由于它的作用持續(xù)時間長，在出現(xiàn)不耐受時，其作用持續(xù)3個月。經(jīng)皮應(yīng)用睪酮也與穩(wěn)定的循環(huán)水平有關(guān)，但可引起皮膚刺激，并可通過與所用藥物的物理接觸將激素效應(yīng)傳遞給其他人(111,116)。 表6描述TRT的禁忌癥(139)。據(jù)報道，TRT與睡眠呼吸暫停之間存在關(guān)聯(lián)(140);TRT與前列腺癌發(fā)展之間的確切關(guān)系尚未完全確定。然而，考慮到睪酮對轉(zhuǎn)移性前列腺癌生長的刺激作用，前列腺癌被認(rèn)為是睪酮治療的禁忌癥(111)。高紅細(xì)胞壓積、乳腺癌、嚴(yán)重睡眠呼吸暫停、心力衰竭和尿路癥狀也是睪酮給藥的禁忌癥(111,141)。
盡管給予性腺功能減退男性的TRT療法與體重減輕和身體成分改善有關(guān)，但在正常性腺激素受試者中未觀察到這種有益作用的證據(jù)。因此，TRT不適用于肥胖且下丘腦-垂體性腺功能正常的男性。 R.4.6 .建議使用睪酮治療，使睪酮水平在正常范圍內(nèi)(+000)。 理由: TRT的主要目的是扭轉(zhuǎn)歸因于睪酮缺乏的癥狀和體征(表5)。雖然沒有足夠的數(shù)據(jù)確定應(yīng)達(dá)到的睪酮濃度，但目標(biāo)是將睪酮值恢復(fù)至特定年齡的中正常范圍。開始TRT治療后，應(yīng)定期評估紅細(xì)胞壓積、前列腺健康狀況和心血管狀況，以監(jiān)測潛在的副作用。 R.4.7 .如果盡管生化指標(biāo)恢復(fù)6-12個月，但臨床特征仍未改善，建議停止睪酮治療(+000)。 理由: 應(yīng)定期重新評估性腺功能減退的所有癥狀/體征，以監(jiān)測TRT的療效(111,116)。TRT可能與各種副作用有關(guān)，如紅細(xì)胞增多癥(紅細(xì)胞壓積高于54%)、雄激素性表現(xiàn)如痤瘡和男性型禿頂、前列腺生長、精子生成減少、睡眠呼吸暫停惡化、男性乳腺發(fā)育和乳腺癌生長(111)。出現(xiàn)這些體征可能導(dǎo)致睪酮劑量減少或治療終止。 TRT對性欲的影響通常在治療3周后明顯，而情緒的改善可能從治療的第一個月開始明顯。勃起功能障礙可能需要6個月的治療才能恢復(fù)(139)。繼TRT之后，預(yù)計脂肪量將減少，瘦體重將增加，胰島素抵抗、血脂譜和BMI病將改善(142)。如果治療6-12個月后TRT與性腺功能減退的癥狀/體征改善無關(guān)，則應(yīng)考慮停用睪酮，以防止?jié)撛诘母弊饔谩?/span> R.4.8 .不推薦將睪酮治療作為尋求生育能力的性腺功能減退男性肥胖患者的首個治療措施(+000)。 理由: 睪酮給藥后會抑制促性腺激素分泌和抑制精子發(fā)生，因此，當(dāng)性腺功能減退性性腺功能減退的男性希望在下一年內(nèi)生育時，禁忌將其作為單一治療方法(111,143)。對于試圖生育的男性，必須格外小心，因為睪酮治療可能會阻止精子發(fā)生。因此應(yīng)以促性腺激素治療為一線治療，以保證或恢復(fù)精子發(fā)生(143)。 5.5.雌性性腺功能障礙檢測 R.5.1 .推薦不要將性腺功能障礙檢測常規(guī)應(yīng)用于女性肥胖患者 (++00)。 不建議對女性肥胖患者進(jìn)行性腺功能障礙的常規(guī)檢測，除非存在相關(guān)的臨床懷疑，如月經(jīng)異常、不孕或高雄激素血癥的癥狀/體征。然而，值得注意的是，多囊卵巢綜合征(PCOS)發(fā)生于29%的女性肥胖患者(144)；高達(dá)36%的重度肥胖女性(145)。女性肥胖可能與相對功能性高雄激素血癥有關(guān)(146,147);當(dāng)出現(xiàn)提示性癥狀或體征(如痤瘡、多毛癥或雄激素性脫發(fā))時，婦女應(yīng)接受進(jìn)一步評估。事實上，肥胖在決定女性高雄激素血癥中起主要作用，尤其是在已被定義為肥胖相關(guān)高雄激素血癥的青春期(146,148)。雖然確切的機制仍不清楚，但這些可能與胰島素對保持胰島素敏感性的類固醇生成細(xì)胞的作用有關(guān)(146,148)。此外，不孕和有反復(fù)流產(chǎn)病史也可能是肥胖相關(guān)性腺功能障礙的臨床表現(xiàn)(149)。從診斷表征的角度來看，根據(jù)鹿特丹共識確定存在PCOS，該共識要求在三項標(biāo)準(zhǔn)中存在兩項，包括高雄激素血癥、慢性無排卵和通過超聲評估的多囊性卵巢(150)。 特別是當(dāng)伴有內(nèi)臟脂肪過多時，PCOS常伴有胰島素抵抗和代謝后遺癥，如2型糖尿病、血脂異常和心血管危險因素，可影響女性終身(151)。在這種情況下，應(yīng)在患有PCOS病的肥胖婦女中進(jìn)行空腹血糖和胰島素血漿濃度的檢測，以確認(rèn)胰島素抵抗并采取措施預(yù)防代謝后果(17)。因此，內(nèi)臟肥胖、胰島素抵抗和高雄激素血癥表現(xiàn)出多方面的關(guān)系，證明有必要在具有提示性臨床特征的患者中評估肥胖誘導(dǎo)的性腺功能障礙。 R.5.2 .建議評估患有月經(jīng)不調(diào)和慢性無排卵/不孕的肥胖女性患者的性腺功能。 理由: 即使沒有PCOS的正式診斷，肥胖也與生育能力受損和流產(chǎn)風(fēng)險增加有關(guān)(149)。多種病理因素可介導(dǎo)這些現(xiàn)象，包括胰島素抵抗和低度炎癥(149)。應(yīng)通過充分的內(nèi)分泌檢查進(jìn)一步研究月經(jīng)不規(guī)則、不孕的存在，以確認(rèn)或排除高雄激素血癥、無排卵、PCOS和胰島素抵抗以及女性性腺功能障礙的其他繼發(fā)原因。如果雄激素過多，應(yīng)排除PCOS以外的其他臨床疾病，如先天性腎上腺增生、嚴(yán)重胰島素抵抗、腎上腺疾病和醫(yī)源性因素。如果出現(xiàn)月經(jīng)紊亂或不孕，內(nèi)分泌評估還應(yīng)包括高催乳素血癥、甲狀腺功能障礙和皮質(zhì)醇增多癥的評估，這可能是其他特定臨床特征的原因。 R.5.3 .為了評估月經(jīng)不調(diào)，建議通過檢測LH、FSH、總睪酮、SHBG、δ4雄烯二酮、雌二醇、17-羥基孕酮和催乳素來評估性腺功能。如果月經(jīng)周期不規(guī)則但在一定程度上可預(yù)測，建議評估應(yīng)在卵泡早期進(jìn)行。 理由: 為了評估月經(jīng)不調(diào)，我們建議通過檢測LH、FSH、總睪酮、SHBG、δ4雄烯二酮、雌二醇、17-羥基孕酮和催乳素的循環(huán)水平來評估性腺功能。這些檢測主要旨在確定或排除PCOS，因為肥胖通常與該綜合征的臨床和生化特征有關(guān)(152,153)。這種生化特征也應(yīng)在有癥狀的肥胖青春期女性中進(jìn)行研究。雖然不太常見，但由于遲發(fā)性先天性腎上腺增生患者可能表現(xiàn)出類似PCOS的臨床特征，血漿17-羥孕酮也應(yīng)包括在內(nèi)，以排除21-羥化酶缺乏(154)。我們建議激素評估最好在月經(jīng)周期的早期濾泡期(月經(jīng)周期的第1-5天)進(jìn)行，此時已確定了大多數(shù)參考值。在出現(xiàn)閉經(jīng)和月經(jīng)周期不可預(yù)測的情況下，可隨時進(jìn)行這些激素評估。 我們建議應(yīng)考慮包括卵巢超聲掃描(US)評估在內(nèi)的婦科評估來定義多囊卵巢形態(tài)(PCOm)，以便通過應(yīng)用既定的鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行PCOS診斷(155)。 R.5.4 .對于無排卵評估，我們建議通過測定LH、FSH、雌二醇、孕酮和催乳素來評估性腺功能。 理由: 這些激素測定應(yīng)有助于區(qū)分原發(fā)性卵巢功能衰竭和中樞性性腺功能減退。雖然肥胖相關(guān)的性腺功能障礙是由于下丘腦功能障礙所致，但原發(fā)性卵巢功能衰竭患者也可能發(fā)生肥胖。在原發(fā)性性腺功能減退中，發(fā)現(xiàn)FSH和LH水平較高，而在中樞性性腺功能減退中，促性腺激素值較低。應(yīng)特別注意FSH，在原發(fā)性卵巢衰竭中FSH較高且有鑒別價值，而在典型的PCOS表現(xiàn)和中樞性性腺功能減退中FSH較低。相比之下，LH值高是原發(fā)性性腺功能減退的特征，但在一些PCOS病患者中也可能存在，這是下丘腦-垂體功能障礙的結(jié)果，或是原發(fā)性的，或是由外周雄激素失衡誘發(fā)的(153,155)。 高催乳素血癥是公認(rèn)的無排卵和不孕的原因。因此，應(yīng)檢測催乳素血漿濃度，并進(jìn)一步研究高催乳素血癥的潛在原因。當(dāng)排卵評估為目的時，還應(yīng)在月經(jīng)周期的黃體中期檢測孕酮(153)。 當(dāng)激素評估符合中樞性性腺功能減退時，應(yīng)研究影響其他激素軸的下丘腦-垂體功能可能的整體損害，可能需要下丘腦-垂體區(qū)域成像以排除腫瘤；潛在地導(dǎo)致生化中樞性性腺功能減退的其它功能障礙是慢性應(yīng)激、進(jìn)食障礙或嚴(yán)重的慢性全身性疾病。 R.5.5 .當(dāng)根據(jù)臨床特征考慮PCOS時，推薦評估雄激素過量。建議檢測總睪酮、游離T、δ4雄烯二酮和SHBG。我們還建議評估卵巢形態(tài)和血糖。 理由: 引起PCOS懷疑的臨床特征包括痤瘡、多毛癥、雄激素性脫發(fā)、黑棘皮病、月經(jīng)異常、少排卵、不孕和肥胖。如果臨床懷疑為PCOS病，則需要研究多囊卵巢(PCOm)的高雄激素血癥(臨床或激素)、無排卵和超聲特征，以根據(jù)鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)PCOS病的診斷。雄激素血漿水平包括總睪酮、游離睪酮(如果通過平衡透析測定)、SHBG，應(yīng)測定δ4雄烯二酮，以確認(rèn)生化高雄激素血癥(152,156)。可通過使用基于總睪酮、SHBG和白蛋白的血漿濃度的公式進(jìn)行游離睪酮的估計(123)，詳見5.4.3。需要由經(jīng)驗豐富的婦科醫(yī)生/放射科醫(yī)生評估卵巢超聲檢查，以確認(rèn)是否存在支持PCOS診斷的鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)(155)。 PCOS常與胰島素抵抗和2型糖尿病風(fēng)險增加相關(guān)。應(yīng)檢測空腹血糖值，且AE-PCOS學(xué)會建議對肥胖患者和具有2型糖尿病風(fēng)險因素的患者進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(157)。此外，空腹胰島素檢測可為計算HOMA-紅外指數(shù)以評估胰島素抵抗提供機會。HbA1c測定可用于表征葡萄糖耐量狀態(tài)。PCOS病是否與心血管風(fēng)險增加有關(guān)仍有爭議，但應(yīng)特別注意這些患者中可能存在的代謝綜合征(153,155)。 R.5.6 .建議對另外表現(xiàn)出代謝綜合征特征的PCOS女性患者起始二甲雙胍治療 (++00)。 理由: 二甲雙胍通常用于治療PCOS病患者的胰島素抵抗。二甲雙胍主要通過提高肝臟、肌肉和脂肪組織中的胰島素敏感性而起作用，從而改善心臟代謝風(fēng)險因素、月經(jīng)異常和生育力。假設(shè)胰島素抵抗在PCOS相關(guān)的高雄激素血癥和下丘腦-垂體-卵巢功能障礙中起作用，二甲雙胍可以作為一種治療方法，使肥胖和性腺功能障礙患者恢復(fù)激素失衡，并具有改善患者代謝狀況的額外獲益。因此，除生活方式干預(yù)外，二甲雙胍是治療表現(xiàn)出胰島素抵抗的PCOS患者的首選藥物(153)。 R.5.7 . 推薦不要僅以減輕體重(+000)為唯一目的開始使用二甲雙胍。 理由: 盡管二甲雙胍可引起輕度食欲和體重減輕，但不能將其視為治療肥胖的藥物。因此，我們建議不要僅以促進(jìn)減重為唯一目的使用二甲雙胍。其他藥物，如利拉魯肽或奧利司他，可作為生活方式干預(yù)的佐劑用于肥胖治療，并可用于促進(jìn)體重減輕(158)。 R.5.8 . 推薦絕經(jīng)后肥胖婦女不應(yīng)僅以減輕體重為唯一目的而開始雌激素替代(+000)。 理由: 口服避孕藥可用于降低PCOS病婦女的雄激素血水平(159)。然而，盡管大多數(shù)制劑含有低劑量的雌激素并且盡管非常罕見，但靜脈血栓栓塞的潛在風(fēng)險確實存在(160)。絕經(jīng)后肥胖婦女不建議僅以減輕體重為唯一目的進(jìn)行雌激素治療(161)。對代謝問題和癌癥的潛在負(fù)面影響值得懷疑。 5.6.其他激素 R.6.1 . 推薦不要將IGF1/GH檢測常規(guī)應(yīng)用于肥胖(+000)。 R.6.2 .建議僅在疑似垂體功能減退的患者中檢測IGF 1/GH；如果檢測，應(yīng)至少進(jìn)行一次動態(tài)檢測(+000)。 R.6.3 .對于GH水平正常(+000)的患者，推薦不要使用GH治療肥胖。 理由: 生長激素(GH)分泌呈脈沖性，24小時變化大，因此基礎(chǔ)GH水平對評估生長激素軸無幫助。這需要使用刺激試驗，即給予引起GH釋放的因子，如GHRH、精氨酸或胰島素誘導(dǎo)的低血糖。在觀察到體重過重的成人和兒童受刺激的GH分泌被阻斷后，人們對肥胖中的GH產(chǎn)生了興趣(162)。此外，當(dāng)患者體重減輕或恢復(fù)正常體重時，這種阻斷消失(162,163)。這些觀察結(jié)果導(dǎo)致一些科學(xué)家爭論肥胖本身是否是一種真正的GH缺乏狀態(tài)?；谝韵聰?shù)據(jù)，該結(jié)論為陰性:(a)基礎(chǔ)GH水平總體較低，但大部分與相似年齡的非肥胖正常受試者相似(164)，(b)肥胖患者的IGF-I水平正常(165)，(c)成人肥胖受試者中僅存在少數(shù)成人GH缺乏的體征和癥狀，以及(d)具有這種GH分泌缺乏的肥胖兒童具有正常的生長，或者甚至有時大于在非肥胖兒童中觀察到的生長。在嚴(yán)重肥胖患者中觀察到IGF-I水平輕微降低，但在通過減重手術(shù)實現(xiàn)體重減輕后觀察到完全恢復(fù)(166)。 雖然真正的GH缺乏往往會適度增加脂肪組織和減少肌肉質(zhì)量，并且這些輕微影響在GH替代后是可逆的，但肥胖不能歸因于GH缺乏本身，GH缺乏也不是肥胖的主要原因(167,168)。對于上述所有情況，在評估肥胖患者時，不應(yīng)檢測基礎(chǔ)IGF-I或基礎(chǔ)或刺激GH，也不應(yīng)將GH治療視為肥胖治療的一種選擇。 R.6.4 .建議不要對肥胖患者進(jìn)行維生素D缺乏癥的常規(guī)檢測(+000)。 理由: 根據(jù)低血清25-羥基維生素D (25OHD)水平定義的維生素D缺乏癥在肥胖癥中非常常見，據(jù)報告發(fā)生率為55–97%(169,170)。然而，重要的是要了解肥胖患者 25OHD水平較低的機制，以及這是否表明存在臨床意義上的維生素D缺乏癥。維生素D是一種脂溶性維生素，因此肥胖個體中較低的 25OHD水平可歸因于體積稀釋效應(yīng)，而維生素D的儲存量可以是足夠的。除了由于體脂螯合導(dǎo)致的維生素D生物利用度下降之外，其他與肥胖相關(guān)的因素也可能導(dǎo)致真正的維生素D缺乏癥，例如營養(yǎng)不良伴維生素D攝入量低、防曬和皮膚合成減少(171)。肥胖患者還需要更高的維生素D負(fù)荷劑量才能達(dá)到相同的血清25-羥基維生素D(172)。因此，25OHD水平低并不一定反映臨床問題。 維生素D缺乏與肥胖、糖尿病、胰島素抵抗和代謝綜合征之間的關(guān)系被認(rèn)為是可能的，因為維生素D受體和1-α羥化酶廣泛分布于所有組織中，表明維生素D具有多種功能，而維生素D在碳水化合物和脂質(zhì)代謝中起間接但重要的作用(173)。在過去的二十年里，許多觀察性研究表明維生素D缺乏是肥胖、T2D病、胰島素抵抗和代謝綜合征的危險因素，同時假設(shè)重建維生素D的充足性可以改善這些狀況。然而，缺乏來自隨機對照臨床試驗的結(jié)論性證據(jù)來支持優(yōu)化25OHD水平能夠預(yù)防這些代謝紊亂(174)，對葡萄糖穩(wěn)態(tài)有有益作用(175)或?qū)е螺^低的心血管事件發(fā)生率(176)。因此，不建議僅以促進(jìn)體重減輕、降低肥胖相關(guān)合并癥風(fēng)險或改善正在進(jìn)行的代謝狀況為唯一目的補充維生素D。 R.6.5 .建議不要在肥胖患者中常規(guī)檢測甲狀旁腺功能亢進(jìn)(+000)。 理由: 維生素D對骨礦物質(zhì)健康和鈣穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。維生素D缺乏引起甲狀旁腺激素(PTH)代償性升高，從而增加骨轉(zhuǎn)換和骨骼中的鈣動員，導(dǎo)致骨礦物質(zhì)密度降低，骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險增加(177)。因此，維生素D缺乏到導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換增加或骨礦物質(zhì)密度降低的程度具有臨床相關(guān)性。據(jù)報告，肥胖患者中與維生素D缺乏相關(guān)的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(sHPT)的患病率超過20%(169,178)；并根據(jù)維生素D狀況可增加至71%(171)，而甲狀旁腺刺激的閾值可廣泛變化(179,180)。除了維生素D-鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)外，肥胖還可能涉及其他影響PTH調(diào)節(jié)的機制，這些機制尚不完全清楚。例如，肥胖與總的和游離的25OHD但未改變的維生素D結(jié)合蛋白的減少有關(guān)，所述結(jié)合蛋白屬于已知的最多態(tài)性的蛋白，并且不同的等位基因可對其生物學(xué)功能產(chǎn)生實質(zhì)性影響(181,182)。因此，肥胖中sHPT的病因尚未明確。 盡管如此，不應(yīng)常規(guī)評估肥胖患者的PTH水平，除非存在導(dǎo)致臨床懷疑甲狀旁腺功能亢進(jìn)的體征，如高鈣血癥、骨質(zhì)疏松癥和腎結(jié)石。 然而，值得注意的是，對于接受減重手術(shù)的肥胖患者，25OHD和PTH的常規(guī)檢測應(yīng)作為例外。在接受減重手術(shù)干預(yù)2年后的患者中，觀察到sHPT的患病率增加高達(dá)50%。此外，為了防止或減輕骨質(zhì)流失，建議確保達(dá)到足夠的25OHD水平(171)，注意需要更高劑量的維生素D補充劑來克服吸收的減少(183)。然而，理想的維生素D替代療法和肥胖或肥胖人群的目標(biāo)25OHD濃度尚不清楚。此外，補充維生素D是否真的能防止體重減輕引起的骨丟失和骨折，仍需確認(rèn)(184)。 R.6.6 . 推薦不要常規(guī)檢測其他激素，如瘦素和饑餓素，除非懷疑存在綜合征性肥胖。 理由: 單純性肥胖患者血清瘦素濃度升高，與BMI和體脂含量相關(guān)(185)。血清瘦素水平的測定應(yīng)僅考慮重度早發(fā)性肥胖，以排除錯義瘦素基因突變(186)。這些突變極為罕見，導(dǎo)致無法檢測到循環(huán)瘦素水平(187)。提示錯義瘦素基因突變的典型特征是出生體重正常，分娩后第一個月體重迅速增加，導(dǎo)致嚴(yán)重肥胖(平均BMISDS:5.8-7.8)，伴有極度攝食過度(食物攝入量比健康兒童高3-5倍)，T細(xì)胞數(shù)量和功能異常，感染率較高(188)。瘦素受體基因突變患者與瘦素基因突變患者具有相似的表型，但其血清瘦素濃度通常適合肥胖程度(189)。瘦素和瘦素受體基因突變均與下丘腦甲狀腺功能減退(FT4和TSH水平低)、生長激素缺乏(某些患者)和青春期發(fā)育不正常(大多數(shù)患者)有關(guān)(186,187,189)。 與正常受試者相比，肥胖患者的循環(huán)饑餓素水平降低，在能夠恢復(fù)理想體重的患者中趨于正常(190)。減重手術(shù)特別是包括胃底切除的手術(shù)降低了饑餓素水平，而飲食誘導(dǎo)的體重減輕通常增加了饑餓素濃度(191)。唯一一種描述了饑餓素水平升高并可能導(dǎo)致體重增加的特定肥胖綜合征是Prader–Willi綜合征患者(192)。這些患者通常表現(xiàn)為兒童期體重顯著增加、食欲顯著增加、GH缺乏、性腺功能減退、睡眠障礙和其他異常?？筛鶕?jù)臨床特征、激素異常和遺傳檢測確定該綜合征的診斷。因此，檢測Prader-Willi患者的饑餓素水平幾乎沒有額外的診斷價值，不應(yīng)在常規(guī)臨床環(huán)境中進(jìn)行。 R.6.7 .建議在肥胖的難治性高血壓背景下考慮高血壓的繼發(fā)性原因。 理由: 有一些內(nèi)分泌紊亂與高血壓和肥胖都有關(guān)(193)；應(yīng)考慮對繼發(fā)性內(nèi)分泌高血壓進(jìn)行檢測。其中尤其包括原發(fā)性醛固酮增多癥、庫欣綜合征和甲狀腺功能減退。原發(fā)性醛固酮增多癥可能占高血壓患者的5 ~ 10%，常伴有肥胖(194)。對于持續(xù)高血壓的患者，盡管使用了三種抗高血壓藥物進(jìn)行治療，且存在原發(fā)性醛固酮增多癥的其他提示性特征，如低鉀血癥、家族史或早發(fā)性高血壓、腎上腺偶發(fā)瘤或存在阻塞性睡眠呼吸暫停(195)。 庫欣綜合征與肥胖有許多重疊特征，包括大多數(shù)患者存在高血壓(79);庫欣綜合征檢測應(yīng)在出現(xiàn)與本臨床表現(xiàn)一致的體征或癥狀的患者中進(jìn)行(詳見第5.3章)。甲狀腺功能減退癥可伴有肥胖和高血壓，但這些疾病通常都不嚴(yán)重。甲狀腺功能減退時的高血壓通常為舒張期高血壓，可能占舒張期高血壓病例的1%(196)。肥胖也可能是內(nèi)分泌高血壓的其他原因；然而，這些并不具有肥胖患病率增加的特征。 5.7.特定條件 5.7.1.妊娠 妊娠導(dǎo)致內(nèi)分泌功能發(fā)生深刻變化，不僅影響促性腺激素軸(雌激素、孕酮和雄激素增加)、泌乳激素(催產(chǎn)素和催乳素增加)和胎盤激素(特別是人絨毛膜促性腺激素:HCG)，還影響腎上腺和甲狀腺等其他內(nèi)分泌腺。這可能會導(dǎo)致對妊娠期間激素評估的錯誤解釋，而大多數(shù)內(nèi)分泌紊亂會對胎兒發(fā)育產(chǎn)生嚴(yán)重后果(197)。肥胖對妊娠結(jié)局的有害影響已被廣泛描述(198)。然而，鮮有研究報道肥胖與妊娠相互作用對內(nèi)分泌功能的影響。 關(guān)于甲狀腺功能，在妊娠早期，HCG誘導(dǎo)游離甲狀腺激素水平短暫升高，TSH降低。隨后，血清游離激素濃度降低約10–15%，TSH恢復(fù)正常。因此，大多數(shù)科學(xué)協(xié)會建議在整個妊娠期間游離甲狀腺激素和TSH的特異性參考范圍。但是，對于肥胖孕婦沒有具體的范圍(199)。 糖皮質(zhì)激素對胎兒的正常生長至關(guān)重要。妊娠期間，多種內(nèi)分泌變化導(dǎo)致母體下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸激活。胎兒-胎盤單元產(chǎn)生大量類固醇和肽類激素，包括CRH。CBG的增加(200)，導(dǎo)致血漿皮質(zhì)醇水平增加2-3倍且游離皮質(zhì)醇增加較少(197)。常用的檢查妊娠期間都不太容易解釋。在可能導(dǎo)致胎兒并發(fā)癥(包括巨大兒)的肥胖妊娠中，HPA軸活性降低(201)。不建議在妊娠期間對皮質(zhì)醇進(jìn)行系統(tǒng)評估，但肥胖會進(jìn)一步增加解釋妊娠期間常規(guī)檢查的難度。 腎素-血管緊張素-醛固酮(RAA)軸在妊娠期間被激活，以補償血管舒張并增加細(xì)胞外液體積。因為，在妊娠期間，尿液和血漿中醛固酮增加，生化檢驗結(jié)果必須與妊娠期正常值相關(guān)(197)。RAA軸的改變與先兆子癇的病理生理學(xué)有關(guān)，先兆子癇在肥胖孕婦中更為常見。值得注意的是，在患有先兆子癇的肥胖婦女中，妊娠晚期的醛固酮水平降低(202)。 GH在妊娠期間減少，但I(xiàn)GF1由于胎盤生長激素的產(chǎn)生而增加(197)。肥胖可進(jìn)一步降低GH，但其后果尚不清楚。 面對鈣和維生素D需求的增加，妊娠期PTH增加(203)。約有30 g的鈣被轉(zhuǎn)移到胎兒體內(nèi)，尤其是在妊娠晚期，這是骨礦化所需要的。關(guān)于妊娠期肥胖對PTH調(diào)節(jié)的影響，文獻(xiàn)中沒有提供具體數(shù)據(jù)，但生物可利用維生素D的減少可能會影響胎兒的鈣供應(yīng)，尤其是在減重手術(shù)后(204)；并且在該群體中鈣狀態(tài)和胎兒生長之間的聯(lián)系已被顯示(205)。 5.7.2.老年人 衰老與各內(nèi)分泌系統(tǒng)激素分泌變化幅度相關(guān)。此外，內(nèi)分泌疾病的癥狀隨著年齡的增長而變化，且往往不太明顯，從而導(dǎo)致漏診。內(nèi)分泌疾病的后果也可能在健康風(fēng)險更大的老年人中發(fā)生變化(特別是對肌肉質(zhì)量和心血管功能而言)。最后，治療的適應(yīng)癥也不同，因為受益與風(fēng)險之比可能更不利。 肥胖可能會改變與年齡相關(guān)的激素變化的后果。但是，沒有研究專門研究肥胖人群中年齡誘導(dǎo)的激素改變。老年人內(nèi)分泌變化及與肥胖潛在相互作用的詳情見表7。  陳康 2023-05 |
|
|
