人類的壽命與我們細胞的衰老有關(guān)。三年前，來自加州大學圣地亞哥分校的一組研究人員破譯了衰老過程背后的基本機制（Science, 2020, doi:10.1126/science.aax9552）。在確定了細胞在衰老過程中遵循的兩個不同的方向后，他們通過遺傳手段操作這些過程來延長細胞的壽命。

在一項新的研究中，這些研究人員如今利用合成生物學進行了擴展，設計出一種解決方案，使細胞不會達到與衰老有關(guān)的正常退化水平。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年4月27日的Science期刊上，論文標題為“Engineering longevity—design of a synthetic gene oscillator to slow cellular aging”。

細胞，包括酵母、植物、動物和人類的細胞，都含有基因調(diào)控回路，負責許多生理功能，包括衰老。論文通訊作者、加州大學圣地亞哥分校合成生物學研究所聯(lián)合主任和生物科學學院分子生物學系教授Nan Hao說，“這些基因調(diào)控回路可以像我們的控制電器和汽車等設備的家庭電路一樣運作。”

然而，這些作者發(fā)現(xiàn)，在一個中央基因調(diào)控回路的控制下，細胞的衰老方式不一定相同。想象一下，一輛汽車要么隨著發(fā)動機的老化，要么隨著變速器的磨損而老化，但是這兩者不會同時老化。他們設想了一個“智能衰老過程（smart aging process）”，通過從一種衰老機制到另一種衰老機制的循環(huán)惡化來延長細胞壽命。

在這項新的研究中，這些作者對控制細胞衰老的基因調(diào)控回路進行了基因重構(gòu)。他們設計了一個負反饋回路來阻止衰老過程。這種重構(gòu)后的基因調(diào)控回路作為一種類似時鐘的稱為基因振蕩器（gene oscillator）的裝置運作，驅(qū)動細胞在兩種有害的“衰老”狀態(tài)之間定期切換，避免長期處于其中的一種狀態(tài)，從而減緩細胞的退化。這些進展導致了細胞壽命的大幅延長，從而創(chuàng)造了通過遺傳干預和化學干預延長生命的新紀錄。

正如電氣工程師經(jīng)常做的那樣，這些作者首先使用計算機模擬了這種核心衰老回路的運作方式。這有助于他們在構(gòu)建或修改細胞中的這種回路之前設計和測試想法。與更傳統(tǒng)的遺傳策略相比，這種方法在節(jié)省時間和資源以確定有效的促進長壽策略方面具有優(yōu)勢。

Hao說，“這是第一次使用計算指導的合成生物學和工程原則來合理地重新設計基因調(diào)控回路和重編程衰老過程，以有效地促進長壽。”

幾年前，這些作者開始研究細胞衰老背后的機制，細胞衰老是一個復雜的生物過程，是人類長壽和許多疾病的基礎。他們發(fā)現(xiàn)細胞在其整個生命周期中遵循一連串的分子變化，直到它們最終退化和死亡。但是，他們注意到，具有相同遺傳物質(zhì)的細胞在相同環(huán)境下可以沿著不同的衰老路線前進。大約一半的細胞通過儲存遺傳信息的DNA的穩(wěn)定性逐漸下降而衰老。另一半細胞的衰老與線粒體的衰退有關(guān)，線粒體是細胞的能量生產(chǎn)單位。

具有不同衰老過程的野生酵母細胞的代表性延時圖像。圖片來自Science, 2023, doi:10.1126/science.add7631。

這項新的合成生物學成就有可能重新配置延遲衰老的科學方法。與眾多強迫細胞進入人工“年輕”狀態(tài)的化學和基因嘗試不同，這項新的研究提供了證據(jù)，表明通過積極防止細胞進入預先注定的衰退和死亡的道路上，減緩衰老時鐘的跳動是可能的，而且這種類似時鐘的基因振蕩器可能成為實現(xiàn)這一目標的通用系統(tǒng)。

這些作者在這項新的研究中指出，“我們的研究結(jié)果在基因網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)和細胞壽命之間建立了一種聯(lián)系，這可能導致合理設計的減緩衰老的基因調(diào)控回路?！?/p>

在他們的研究中，這些作者研究了釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）細胞作為人類細胞衰老的模型。他們開發(fā)并采用了微流控技術(shù)和延時顯微鏡來跟蹤細胞整個壽命中的衰老過程。

在這項新的研究中，與在正常情況下衰老的對照細胞相比，在這種合成的基因振蕩器的指導下，這些經(jīng)過合成重構(gòu)后衰老的酵母細胞的壽命增加了82%。他們指出，這些研究結(jié)果揭示了“我們用遺傳擾動觀察到的酵母細胞的最明顯的壽命延長”。

Hao說，“我們的在這種基因振蕩器指導下的酵母細胞比以前通過無偏見的基因篩選確定的最長壽的菌株活得更長。”

這些作者寫道，“我們的研究代表了一個概念驗證的例子，證明了合成生物學在重編程細胞衰老過程中的成功應用，并可能為設計合成基因調(diào)控回路以有效促進更復雜有機體的長壽奠定基礎。”

該團隊目前正在將他們的研究擴展到不同的包括干細胞和神經(jīng)元在內(nèi)的人類細胞類型的衰老。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Zhen Zhou et al. Engineering longevity—Design of a synthetic gene oscillator to slow cellular aging. Science, 2023, doi:10.1126/science.add7631.