認(rèn)知與行為靈活性允許我們在面對不斷變化的環(huán)境需求時適當(dāng)調(diào)整思想和行為。通過對人類進(jìn)行無創(chuàng)神經(jīng)影像和行為研究，以及對動物進(jìn)行藥理和損傷研究，已經(jīng)對實現(xiàn)靈活性的大腦機(jī)制進(jìn)行了研究。這項工作確定了大規(guī)模功能腦網(wǎng)絡(luò)，包括支持整個生命周期靈活性的側(cè)向和眶側(cè)前額頂葉、中扣帶-島葉和額紋狀體區(qū)域。在早期生活神經(jīng)發(fā)育障礙、青春期出現(xiàn)的臨床狀況和晚年癡呆中，靈活性可能會受到損害。我們對通過認(rèn)知訓(xùn)練、體育活動和雙語經(jīng)驗提高靈活性的證據(jù)進(jìn)行了嚴(yán)格評估。

      發(fā)展和生命周期研究表明，靈活性促進(jìn)學(xué)術(shù)成就、就業(yè)成功、成功過渡到成年期以及其他最佳人生成果。同樣，晚年的靈活性可以減輕衰老對認(rèn)知衰退的影響。靈活性通常被認(rèn)為包括認(rèn)知和行為兩個方面。廣義上講，“認(rèn)知靈活性”被定義為根據(jù)情境背景在兩種不同概念之間切換思維的心理能力?！?span style="color: rgb(170, 7, 18);">行為靈活性”是指應(yīng)對不斷變化的環(huán)境條件所作出的行為適應(yīng)性變化。因此，認(rèn)知靈活性和行為靈活性這兩個概念密切相關(guān)。由于評估認(rèn)知靈活性的大多數(shù)實驗室任務(wù)都需要行為輸出，實際上它們衡量的是認(rèn)知和行為靈活性的各個方面。同樣，很難想象一種靈活的行為反應(yīng)與靈活的認(rèn)知無關(guān)。在神經(jīng)科學(xué)文獻(xiàn)中，“認(rèn)知靈活性”和“行為靈活性”這兩個術(shù)語通常可以互換使用，術(shù)語的差異最可能歸因于它們起源的不同學(xué)科（分別是認(rèn)知心理學(xué)和行為神經(jīng)科學(xué)）。本文對認(rèn)知與行為靈活性的神經(jīng)機(jī)制進(jìn)行了闡述。本文發(fā)表在Nature Reviews Neuroscience雜志。

靈活性的組成部分

     認(rèn)知和行為靈活性屬于執(zhí)行功能的更廣泛范疇，即控制目標(biāo)導(dǎo)向行為所需的過程。像認(rèn)知圖譜這樣旨在系統(tǒng)地描述心理過程的項目將靈活性歸類為執(zhí)行和認(rèn)知控制。不同執(zhí)行功能下的過程是否可以被認(rèn)為是相同基礎(chǔ)機(jī)制的統(tǒng)一反映，這個問題已經(jīng)通過使用潛在變量分析來檢驗執(zhí)行功能的統(tǒng)一性或多樣性。在一個有影響力的觀點中，執(zhí)行功能被假定為包括三個潛在變量：分別是心理集合的轉(zhuǎn)換（“轉(zhuǎn)換”）、工作記憶中的信息更新和監(jiān)控（“更新”）以及抑制優(yōu)勢反應(yīng)（“抑制”），這些變量之間存在適度相關(guān)，但又清晰可分。這一框架有助于解決任務(wù)不純問題——即因為執(zhí)行功能必然通過作用于其他認(rèn)知過程來表現(xiàn)出來，所以任何執(zhí)行任務(wù)都強(qiáng)烈涉及到與目標(biāo)執(zhí)行功能不直接相關(guān)的其他過程。當(dāng)我們使用“靈活性”這個術(shù)語時，我們意味著通常與轉(zhuǎn)換相關(guān)的執(zhí)行功能方面。

     同樣地，關(guān)于靈活性的大量不斷增長的文獻(xiàn)來自于對工作記憶門控的研究，即在工作記憶中更新相關(guān)背景信息的過程，同時使分心信息保持在外。關(guān)于工作記憶中靈活性的神經(jīng)機(jī)制的研究已在其他地方進(jìn)行了回顧。

     框1描述了兩個歷史上用于評估人類和動物靈活性的認(rèn)知和行為神經(jīng)科學(xué)的經(jīng)典范式。威斯康星卡片分類測驗（WCST）是為人類開發(fā)的神經(jīng)心理學(xué)任務(wù)，用于測量推斷指導(dǎo)行為的規(guī)則、基于抽象類別創(chuàng)建注意力集合以及隨著任務(wù)需求的變化轉(zhuǎn)換注意力和調(diào)整行為的能力。WCST的表現(xiàn)與轉(zhuǎn)換（也稱為“注意力切換”或“任務(wù)切換”）密切相關(guān)，這涉及到與不相關(guān)任務(wù)集合的脫離和隨后與相關(guān)任務(wù)集合的積極參與。反轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)任務(wù)通常用于研究人類以及嚙齒類和非人類靈長類動物的行為靈活性。這些范式評估了在面臨變化的刺激-結(jié)果或反應(yīng)-結(jié)果關(guān)系的情況下適應(yīng)性應(yīng)對的能力。在認(rèn)知靈活性研究中被稱為“轉(zhuǎn)換試驗”的東西，在行為靈活性實驗中與“反轉(zhuǎn)”相對應(yīng)。轉(zhuǎn)換和反轉(zhuǎn)都是需要從一個任務(wù)或響應(yīng)模式轉(zhuǎn)換到另一個任務(wù)或響應(yīng)模式的時刻。本文的第一個目的是從這些和相關(guān)的神經(jīng)科學(xué)研究（框2）中匯集信息，總結(jié)關(guān)于認(rèn)知和行為靈活性的腦系統(tǒng)和過程的已知情況。

     在臨床領(lǐng)域中，盡管基于《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》第五版（DSM-V）的診斷仍然是精神病學(xué)的常規(guī)，但美國國立心理衛(wèi)生研究院已經(jīng)推動將行為從分類轉(zhuǎn)向維度化——也就是沿著一個連續(xù)體——而不是分門別類。這種研究領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)（RDoC）方法認(rèn)識到，行為維度可以跨越傳統(tǒng)的診斷類別，并敦促從基因組到神經(jīng)回路到行為和自我報告（例如，由參與者自己填寫的問卷）整合多層次的信息，以理解跨越整個人類行為范圍的基本功能維度。這個框架可能會導(dǎo)致一個更牢固地建立在生物學(xué)基礎(chǔ)上的修訂后的診斷分類法。RDoC矩陣的“認(rèn)知系統(tǒng)”領(lǐng)域包括被標(biāo)記為“認(rèn)知控制”和“工作記憶”的結(jié)構(gòu)，其中包含與認(rèn)知和行為靈活性結(jié)構(gòu)密切相關(guān)的子結(jié)構(gòu)（目標(biāo)選擇/性能監(jiān)測和靈活更新）。通過采用RDoC框架，可以就哪些認(rèn)知任務(wù)最能檢測靈活性達(dá)成共識，而該框架本身也在不斷完善。

     認(rèn)知和行為的靈活性在影響早期生活的臨床病癥中受到損害，如自閉癥譜系障礙（ASD）和注意缺陷/多動障礙（ADHD）；那些在青春期出現(xiàn)的病癥，包括精神分裂癥和情感障礙；以及晚發(fā)性癡呆癥。雖然這些病癥中的許多共享靈活性缺陷，但是不同病癥的性質(zhì)、嚴(yán)重程度和合并癥狀的模式增加了制定增強(qiáng)靈活性治療策略的難度。本文的范圍將涵蓋這些臨床問題，目標(biāo)是確定跨診斷性地導(dǎo)致靈活性受損的共同認(rèn)知、藥理和神經(jīng)生物學(xué)因素。最后，我們將對靈活性訓(xùn)練的潛在途徑進(jìn)行批判性評估，并討論神經(jīng)科學(xué)的未來方向。

靈活性的神經(jīng)基質(zhì)

     認(rèn)知靈活性從兒童早期到青少年和成年期經(jīng)歷了一個漫長的倒U型發(fā)展軌跡，在生命的第二到第三個十年達(dá)到頂峰，然后在晚年下降。在此，我們將總結(jié)側(cè)外前額頂葉、眶側(cè)前額頂葉、中扣帶背島和前額紋狀體功能性腦網(wǎng)絡(luò)在支持整個生命周期內(nèi)靈活性方面的作用。我們將描述有助于靈活性發(fā)展的認(rèn)知過程和神經(jīng)特性，以及它在青年成人期的成熟和隨著年齡增長的衰退。

人類的認(rèn)知靈活性

圖 2 | 個體差異下的大腦動態(tài)性。

      在研究認(rèn)知靈活性的神經(jīng)基礎(chǔ)時，參與者在進(jìn)行功能性磁共振成像（fMRI）監(jiān)測的同時，執(zhí)行任務(wù)切換或集合轉(zhuǎn)換范式。需要牢記的是，實驗室測量和神經(jīng)心理測試具有很高的結(jié)構(gòu)效度，但可能并不總是與現(xiàn)實世界中的靈活行為相符，這些行為通常使用自我報告或報告者報告的問卷進(jìn)行評估，具有更高的生態(tài)效度。行為評定執(zhí)行功能表（BRIEF）是一種適用于兒童和成人的評估方法，包括衡量個體的轉(zhuǎn)換能力、適應(yīng)變化、靈活解決問題、切換注意力以及從一個話題轉(zhuǎn)換到另一個話題的能力。成人參與者完成BRIEF作為自我報告，家長和老師可以完成這個評估來評價學(xué)齡兒童。包括兒童和成人靈活性評估的測試套件包括WCST、維度變換卡片分類、Delis-Kaplan執(zhí)行功能系統(tǒng)（D-KEFS）、NEPSY-II以及劍橋神經(jīng)心理測試自動化電池內(nèi)外維度轉(zhuǎn)換任務(wù)。

      認(rèn)知靈活性很難分離，因為它需要多個執(zhí)行功能方面的融合。Neurosynth是一種用于綜合人類神經(jīng)影像研究結(jié)果的工具，通過文本挖掘和自動元分析產(chǎn)生神經(jīng)激活模式與認(rèn)知狀態(tài)之間的映射。將描述組成執(zhí)行功能的潛在變量的術(shù)語輸入Neurosynth，顯示與這些相互關(guān)聯(lián)的認(rèn)知結(jié)構(gòu)相關(guān)的大腦圖譜高度重疊（圖1a）。

      大量關(guān)于人類功能性神經(jīng)影像學(xué)研究的文獻(xiàn)，使用任務(wù)切換和設(shè)定轉(zhuǎn)換范式，表明側(cè)向前額頂葉網(wǎng)絡(luò)（L-FPN）和中扣帶島葉網(wǎng)絡(luò)（M-CIN）在支持執(zhí)行功能和認(rèn)知靈活性方面起到核心作用。L-FPN 也被稱為執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)，包括側(cè)向前額葉皮層（PFCs；背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dlPFC）、腹外側(cè)前額葉皮質(zhì)和額下聯(lián)合皮層（IFJ））、下頂葉小葉（IPL）、后下顳葉部分以及中扣帶回的一部分。M-CIN 有時被稱為突顯網(wǎng)絡(luò)或扣帶-顳部網(wǎng)絡(luò)，包括雙側(cè)前島葉（AI）、前中扣帶皮質(zhì)和亞皮質(zhì)結(jié)構(gòu)，如杏仁核和丘腦。

      雖然全腦激活模式揭示了努力控制和執(zhí)行功能如何廣泛地利用這些系統(tǒng)，但估計任務(wù)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)連接性的方法開始揭示特定實驗操作如何與大腦區(qū)域之間的動態(tài)關(guān)系相關(guān)。例如，一項研究發(fā)現(xiàn)，在更新任務(wù)表示過程中，IFJ（額下聯(lián)合皮層）被激活，這是靈活性的一個核心方面。在一個需要基于不同刺激維度靈活選擇項目的任務(wù)中，參與者最初直接激活I(lǐng)FJ，通過功能連接招募其他L-FPN和M-CIN區(qū)域，包括dlPFC、IPL（下頂葉小葉）、前中扣帶皮質(zhì)和AI（雙側(cè)前島葉）。觀察到支持認(rèn)知靈活性的功能網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)存在相當(dāng)大的個體差異，選定大腦區(qū)域之間的功能連接強(qiáng)度與任務(wù)表現(xiàn)的個體差異相關(guān)（圖1b）。這一發(fā)現(xiàn)與早期證實IFJ中的領(lǐng)域通用任務(wù)切換激活的研究相一致，這一大腦區(qū)域在元分析共激活和靜息狀態(tài)功能連接中表現(xiàn)出與AI、dlPFC和IPL的關(guān)聯(lián)。

動物的行為靈活性

      通過對狨猴的行為靈活性進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)側(cè)向前額葉（lateral PFC）損傷的動物在逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)或?qū)⑿袨榉磻?yīng)轉(zhuǎn)移到先前有獎勵的選擇上并無障礙。然而，這些猴子在額外維度的轉(zhuǎn)換上受損（編者注：額外維度轉(zhuǎn)換：在集合轉(zhuǎn)換任務(wù)中，額外維度轉(zhuǎn)換是指刺激的重要方面從一個類別切換到另一個類別（例如，在一個區(qū)分任務(wù)中，顏色不再是刺激的信息方面，形狀成為區(qū)分特征））。患有眶額皮質(zhì)（OFC）損傷的猴子表現(xiàn)出相反的行為：逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)受損，但額外維度的轉(zhuǎn)換沒有缺陷。這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了這樣一個觀點，即側(cè)向前額葉對于在抽象感知維度之間轉(zhuǎn)換反應(yīng)是必要的，而OFC及相關(guān)的皮層紋狀體回路對于在與強(qiáng)化有特定關(guān)聯(lián)的不同刺激之間轉(zhuǎn)換反應(yīng)是必要的。類似的發(fā)現(xiàn)也在參與逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)范式的嚙齒動物中觀察到。大鼠的OFC失活會因為先前學(xué)到的選擇的堅持而損害逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)。在逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)過程中，小鼠OFC中的神經(jīng)元對規(guī)則切換有顯著且短暫的反應(yīng)。背內(nèi)側(cè)紋狀體失活會損害逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)和策略轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致在選擇新的選擇模式后無法維持這些模式。背內(nèi)側(cè)紋狀體被認(rèn)為與多個前額葉亞區(qū)動態(tài)交互，產(chǎn)生新策略以促進(jìn)行為靈活性。

     對于人類來說，逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)比額外維度的轉(zhuǎn)換容易得多，但使用功能性磁共振成像（fMRI）觀察到的神經(jīng)解剖學(xué)與動物類似。神經(jīng)影像學(xué)還揭示了背側(cè)前扣帶皮質(zhì)和下額回在逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)過程中對先前學(xué)過的反應(yīng)和反應(yīng)抑制的作用。

支持靈活性的大腦動力學(xué)

      大腦動力學(xué)是支持復(fù)雜認(rèn)知和行為的基礎(chǔ)，包括靈活性。近期的研究已經(jīng)研究了大腦區(qū)域之間功能耦合的動態(tài)變化?；瑒哟翱诠δ苓B接分析可用于量化大腦動態(tài)指標(biāo)，包括“停留時間”（在特定大腦狀態(tài)下花費的時間）、“發(fā)生頻率”（給定大腦狀態(tài)出現(xiàn)的次數(shù)）和“轉(zhuǎn)換”（觀察到大腦狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的次數(shù)）（圖2a, b）。利用這種方法，已經(jīng)表明某些整個大腦動態(tài)模式與更高水平的認(rèn)知靈活性相關(guān)。在威斯康星卡片分類測試（WCST）中得分較高的個體表現(xiàn)出更多頻繁出現(xiàn)的大腦狀態(tài)的次數(shù)，以及與較低警覺和喚醒相關(guān)的較少頻繁出現(xiàn)的大腦狀態(tài)的次數(shù)（圖2c）。特定網(wǎng)絡(luò)之間的動態(tài)模式也與靈活行為有關(guān)。中扣帶島葉網(wǎng)絡(luò)（M-CIN）的時變功能連接預(yù)測認(rèn)知靈活性的個體差異。默認(rèn)模式或內(nèi)側(cè)前頂葉網(wǎng)絡(luò)（M-FPN）和側(cè)向前額頂葉網(wǎng)絡(luò)（L-FPN）之間的動態(tài)關(guān)系也與認(rèn)知靈活性相關(guān)。一個使用隱馬爾可夫模型的研究表明，個體在功能連接M-FPN和L-FPN區(qū)域的大腦狀態(tài)中所花費的時間比例與認(rèn)知靈活性的個體差異相關(guān)。綜合考慮解剖連接和激活動態(tài)的多模態(tài)研究發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)與功能信號之間的更大一致性與更高的認(rèn)知靈活性相關(guān)。

     在神經(jīng)典型成人中，大腦動態(tài)與靈活行為之間的新興聯(lián)系為理解這些過程在發(fā)展和衰老過程中如何受到影響奠定了基礎(chǔ)。最近的研究表明，神經(jīng)靈活性，即大腦區(qū)域在功能模塊間改變依附關(guān)系的頻率，在生命的前兩年內(nèi)隨著年齡的增長而增加。在生命的另一端，表現(xiàn)良好的老年人在認(rèn)知測試中展示了具有全局一致性的大腦狀態(tài)，而表現(xiàn)不佳的人則表現(xiàn)出更頻繁地在動態(tài)大腦狀態(tài)之間切換。大腦狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的容易程度區(qū)分了年輕人和老年人，并進(jìn)一步與D-KEFS所評估的執(zhí)行功能聯(lián)系起來。在年輕成人中，執(zhí)行功能能力與M-CIN的大腦動態(tài)效率相關(guān)，而對于老年成人，這一能力與M-FPN的效率相關(guān)。在高級關(guān)聯(lián)皮質(zhì)中的大腦區(qū)域表現(xiàn)出高度功能靈活性，伴隨著整個生命過程中在額和頂葉區(qū)域觀察到的可區(qū)分的年齡相關(guān)變化。一些最近的研究進(jìn)一步表明，任務(wù)表現(xiàn)的個體差異如何與動態(tài)大腦組織的模式相關(guān)。總的來說，這一新興領(lǐng)域的研究符合這樣一個觀點，即大腦在應(yīng)對變化需求時能夠靈活地重新配置自身的能力可能是靈活行為的個體差異的基礎(chǔ)。

腦可變性和靈活性

圖 3 | 量化大腦信號可變性。

a | 平均平方連續(xù)差是計算大腦信號可變性的一種方法。應(yīng)用于神經(jīng)時間序列數(shù)據(jù)，平均平方連續(xù)差根據(jù)所示方程計算。

b | 大腦信號可變性在生命周期中在不同大腦區(qū)域的增加和減少可能與行為表現(xiàn)的變化相關(guān)。在大多數(shù)大腦區(qū)域，大腦信號可變性隨著生命周期的推移呈線性減少，唯一的例外是前島，其可變性呈年齡相關(guān)的線性增加。在早期和晚期生活中，推測是大腦區(qū)域間可變性的較大差異可能導(dǎo)致次優(yōu)的行為表現(xiàn)。在中年期間，最佳行為表現(xiàn)可能與不同大腦區(qū)域之間高低可變性之間的平衡有關(guān)（黑箭頭）。

     執(zhí)行功能損害總體上以及靈活性損害特別地，在許多心理病理形式中都有觀察到，并可能作為跨診斷中介表型。除了睡眠-覺醒障礙可能的例外，DSM-V類別中的所有類別都包括執(zhí)行功能領(lǐng)域受損的臨床狀況；這引發(fā)了關(guān)于靈活性構(gòu)念具有區(qū)分價值的程度的問題。在記錄靈活性缺陷的多種疾病中，即使基本感知和運動任務(wù)的表現(xiàn)保持不變，也可以觀察到這些損害。

    靈活性缺陷可以在具有早期生活發(fā)病的神經(jīng)發(fā)育狀況中觀察到，例如ASD和ADHD，以及在青春期出現(xiàn)的精神病狀況，包括情感障礙、強(qiáng)迫癥（OCD）和精神分裂癥。晚發(fā)性癡呆，包括帕金森病和阿爾茨海默病，也以僵化和認(rèn)知不靈活為特征。本節(jié)將探討在這些病癥中，不同程度的靈活性缺陷在整個生命周期內(nèi)所依賴的共同和不同的神經(jīng)機(jī)制（表1）。

發(fā)展性障礙中的靈活性

     ASD和ADHD是兩種常見的、異質(zhì)性神經(jīng)發(fā)育障礙，通常在生命的前5年被診斷出來。在ASD或ADHD的兒童中，執(zhí)行功能和靈活性缺陷通常在實驗室環(huán)境和日?；顒又斜挥^察到。盡管ASD、ADHD或共患ASD和ADHD的兒童都可能表現(xiàn)出靈活性缺陷，但這些問題的性質(zhì)和嚴(yán)重程度在這些障礙之間甚至在同一種障礙內(nèi)部都可能有所不同。

     早期發(fā)展心理病理學(xué)研究和最近的薈萃分析證實了ASD在各個領(lǐng)域的廣泛執(zhí)行功能障礙，以及在靈活性方面的更具體的損害，通常用WCST進(jìn)行評估。在ASD中，受限和重復(fù)行為（RRBs）被認(rèn)為是核心缺陷，可能包括刻板動作、堅持相同和限定或持續(xù)性興趣。RRBs的嚴(yán)重程度與ASD中認(rèn)知不靈活性的測量相關(guān)?？缭\斷研究RRBs背后的神經(jīng)回路指出，前紋狀體系統(tǒng)在調(diào)節(jié)這些行為方面起著關(guān)鍵作用。最近關(guān)于自閉癥中認(rèn)知和行為靈活性的神經(jīng)機(jī)制的綜述還指出，針對任務(wù)切換和設(shè)定轉(zhuǎn)換，L-FPN和M-CIN激活模式呈非典型。

     雖然ASD的特點是在應(yīng)對日常變化方面的靈活性困難，但ADHD的兒童在注意力集中方面有困難，并在瞬間行為中表現(xiàn)出高度的可變性。ADHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括注意力不集中、過動和沖動，這可以被認(rèn)為是易分心或過度靈活性的表現(xiàn)。然而，這個問題并不像“ASD中的靈活性受損”與“ADHD中的靈活性增強(qiáng)”那么簡單，因為這兩種疾病之間的共病率非常高，以至于在同一個個體中可能表現(xiàn)出受損的靈活性和注意力不集中的組合。有些報道聲稱，在ADHD中執(zhí)行功能障礙比在ASD中更普遍，也更嚴(yán)重，然而，研究靈活性的研究發(fā)現(xiàn)，ASD兒童在WCST上的表現(xiàn)比ADHD兒童更差。與ADHD相比，ASD中更明顯地觀察到與年齡相關(guān)的執(zhí)行功能改善。盡管并非所有主要診斷為ASD的兒童都表現(xiàn)出執(zhí)行功能障礙，但絕大多數(shù)共患ASD和ADHD的兒童確實表現(xiàn)出執(zhí)行功能損害。

     迄今為止，只有少數(shù)幾個神經(jīng)影像學(xué)研究同時檢查了ASD和ADHD。其中一個研究發(fā)現(xiàn)了這些疾病兒童的內(nèi)在功能連接中心性在共享和不同模式方面的證據(jù)。另一個報道沒有發(fā)現(xiàn)在診斷組之間的功能網(wǎng)絡(luò)連接差異。盡管假設(shè)ASD和ADHD中認(rèn)知不靈活的共同行為表現(xiàn)應(yīng)反映在共享的神經(jīng)底質(zhì)中，但很少對支持這些疾病中靈活性的大腦回路進(jìn)行評估。現(xiàn)在，數(shù)據(jù)驅(qū)動的技術(shù)正被用來識別在診斷類別之間重疊以及在診斷類別內(nèi)呈現(xiàn)異質(zhì)性的關(guān)鍵功能維度。例如，使用社區(qū)檢測算法識別出跨診斷執(zhí)行功能亞型，并且在靈活性方面表現(xiàn)出不足的亞型中的兒童在應(yīng)對增加的執(zhí)行任務(wù)需求時未能調(diào)節(jié)頂葉活動。其他研究也為跨診斷執(zhí)行功能類別提供了證據(jù)，這些研究使用潛在剖面分析檢查ASD、ADHD和共病的ASD和ADHD。一項使用腦磁圖研究發(fā)現(xiàn)，在一個內(nèi)維度/外維度轉(zhuǎn)換任務(wù)中，ASD兒童的頂葉活動比ADHD兒童更強(qiáng)烈，兩組都表現(xiàn)出持續(xù)的頂葉激活，且沒有從頂葉到額葉區(qū)域的大腦激活順序進(jìn)展。需要進(jìn)一步的研究來了解這些神經(jīng)發(fā)育障礙中減少或增強(qiáng)靈活性的大腦激活模式和動力學(xué)，以及有時可以觀察到的悖論組合（例如，不靈活與易分心并存）。這項工作可能關(guān)注特定大腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的動力學(xué)如何支持執(zhí)行功能的不同領(lǐng)域。例如，已經(jīng)證明，神經(jīng)典型成人注意力分散的個體差異與M-CIN（而非L-FPN）的內(nèi)在動力學(xué)有關(guān)。

      測量問題使得評估ASD和ADHD中靈活性缺陷及其神經(jīng)基礎(chǔ)變得復(fù)雜，因為不同研究中使用了實驗室測量、神經(jīng)心理測試和信息報告問卷的不同組合。值得注意的是，ASD中記錄良好的不靈活的日常行為并不一定與實驗性評估的認(rèn)知靈活性缺陷直接相關(guān)。已經(jīng)開發(fā)了針對自閉癥靈活行為的標(biāo)準(zhǔn)化信息報告評估，例如靈活性量表，它揭示了與日常/儀式、過渡/變化、特殊興趣、社交靈活性和創(chuàng)造性相關(guān)的因素。然而，這些靈活性的細(xì)致測量方法尚未在跨診斷評估環(huán)境中常規(guī)使用，這仍留下了一些關(guān)于神經(jīng)發(fā)育障礙特征的執(zhí)行功能和靈活性缺陷具體輪廓的問題。

青春期和中年的靈活性

     青春期是一個關(guān)鍵的發(fā)展時期，以戲劇性的身體、社會和情感變化為特點，這需要認(rèn)知靈活性來成功應(yīng)對。青春期還與心理病理學(xué)的發(fā)病風(fēng)險和易感性時期重合，包括焦慮、抑郁、強(qiáng)迫癥和精神分裂癥。支持認(rèn)知控制的大腦回路在青春期仍在發(fā)展，部分原因是由于邊緣和執(zhí)行控制系統(tǒng)的不同發(fā)展。這些不對稱性在研究中得到了證實，研究表明青少年比成年人更快地從負(fù)面獎勵預(yù)測錯誤中學(xué)習(xí)，并在概率性反轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)過程中更大程度地招募右側(cè)AI（前島葉）。

     青春期可能出現(xiàn)情緒障礙跡象，包括焦慮和抑郁。病理性焦慮涉及過度擔(dān)憂或傾向于糾結(jié)困難并將未來問題看得比現(xiàn)實中更可能發(fā)生，而抑郁癥涉及沉思或在悲傷的心情和經(jīng)歷中被動地關(guān)注令人痛苦的想法。擔(dān)憂和沉思可能反映了重復(fù)負(fù)面思維的同一潛在結(jié)構(gòu)，這可能是思維不靈活和難以在情緒調(diào)節(jié)過程中調(diào)動L-FPN執(zhí)行控制系統(tǒng)的產(chǎn)物。

     另一種以嚴(yán)重靈活性損害為特征的青春期發(fā)病障礙是強(qiáng)迫癥（OCD）。強(qiáng)迫癥中的靈活性缺陷表現(xiàn)為反復(fù)出現(xiàn)和持續(xù)的思維、沖動和沖動的不適應(yīng)性模式，這些模式是侵入性的，以及包括個體感覺有沖動去執(zhí)行的重復(fù)行為的強(qiáng)迫癥狀?？鐝?qiáng)迫癥和ASD的神經(jīng)影像研究提供了證據(jù)，表明前額紋狀回路內(nèi)功能連接性的增加與更嚴(yán)重的重復(fù)行為癥狀相關(guān)。在強(qiáng)迫癥中，在認(rèn)知靈活性任務(wù)表現(xiàn)過程中，扣帶回和前額紋狀區(qū)域的激活減少通常會被報告。

      精神分裂癥是另一種在青春期晚期出現(xiàn)的病癥，與認(rèn)知靈活性降低有關(guān)，通常伴隨著額葉代謝低下。患有精神分裂癥的個體在WCST上的表現(xiàn)比強(qiáng)迫癥患者更差，這表明這兩種疾病中基底-皮質(zhì)前額回路內(nèi)不同子系統(tǒng)的參與。正如在一般人群中一樣，前額紋狀回路似乎與精神分裂癥中認(rèn)知靈活性表現(xiàn)的變異性有關(guān)。

在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的靈活性

     雖然在正常衰老過程中可以觀察到執(zhí)行功能和靈活性的缺陷，但這些問題在影響晚年生活的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中可能會進(jìn)一步加劇。老年人的側(cè)向前額控制區(qū)域效率降低，與年輕人相比，他們通過增強(qiáng)額顳連接來彌補任務(wù)切換性能的衰退。衰老的默認(rèn)-執(zhí)行耦合假說認(rèn)為，老年人在執(zhí)行控制任務(wù)的性能下降和靈活性減少是由M-FPN和側(cè)向前額區(qū)域的不靈活耦合所支撐。最近對衰老中執(zhí)行功能的fMRI研究的薈萃分析顯示，IFJ（額下聯(lián)合皮層）在年輕人和老年人之間被不同程度地激活。此外，隨著年齡的增長，IFJ與其他執(zhí)行功能相關(guān)腦區(qū)之間的功能連接減少。全腦計算模型允許量化整個生命周期中認(rèn)知性能變化的基礎(chǔ)的亞穩(wěn)態(tài)和再校準(zhǔn)過程。這些模型可以幫助澄清在網(wǎng)絡(luò)層面上觀察到的去特異性，例如衰老的默認(rèn)-執(zhí)行耦合假說所提出的那樣，可以被視為衰老大腦中結(jié)構(gòu)完整性下降的補償。

     癡呆的一個表現(xiàn)是與正常衰老相比執(zhí)行功能受損加劇，包括心理靈活性的惡化和認(rèn)知僵化的發(fā)生。一個不斷增長的功能性神經(jīng)影像學(xué)文獻(xiàn)，包括從神經(jīng)心理學(xué)評估中改編的任務(wù)切換和集合轉(zhuǎn)換任務(wù)（尤其是WCST），研究衰老和癡呆中的認(rèn)知靈活性缺陷，證實了前額皮質(zhì)區(qū)域在維持這些功能中的關(guān)鍵作用。帕金森病中觀察到的靈活性缺陷可能是由于多巴胺耗竭導(dǎo)致的前額紋狀體回路功能障礙。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，不同方面的認(rèn)知靈活性可能受損。例如，影響集合轉(zhuǎn)換能力的前額頂葉變化表征肌萎縮側(cè)索硬化癥患者，而影響規(guī)則推斷的前額紋狀體變化則見于原發(fā)性肌張力障礙和帕金森病。

      執(zhí)行功能障礙綜合征，包括工作記憶、認(rèn)知靈活性和抑制控制的損害，出現(xiàn)在由阿爾茨海默病引起的進(jìn)行性癡呆綜合征中。正電子發(fā)射斷層掃描證實這種綜合征伴隨著前額頂葉代謝減低。總的來說，關(guān)于衰老和癡呆中靈活性的文獻(xiàn)指出了前額頂葉和前額紋狀體功能障礙，正如人類和動物研究所預(yù)測的那樣。

     雖然我們在這里關(guān)注與靈活性缺陷相關(guān)的適應(yīng)不良結(jié)果，但靈活性降低也可能與適應(yīng)性或健康特征相關(guān)，而且所需的靈活性水平可能會根據(jù)上下文波動。因此，在某些情況下，靈活性的改變可能代表對環(huán)境感知特征的正常適應(yīng)。在帕金森病中，認(rèn)知障礙（如思維遲緩和認(rèn)知不靈活）與運動障礙平行，這表明在一個被認(rèn)為更靜止的世界中，減少靈活性可能是合適的反應(yīng)。同樣，在需要集中注意力和抑制干擾的任務(wù)中，認(rèn)知穩(wěn)定性（認(rèn)知靈活性的相反）也可能有益。因此，在特定條件下，減少的靈活性可能反而是最佳選擇。

藥物和靈活性訓(xùn)練

      動物研究已經(jīng)揭示了特定神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)如何支持靈活的認(rèn)知和行為。在人類中，認(rèn)知訓(xùn)練范式和體育活動被認(rèn)為是增強(qiáng)靈活性的手段，而且從發(fā)育和衰老研究的初步證據(jù)表明，雙語可能賦予更大的靈活性。本節(jié)將總結(jié)關(guān)于認(rèn)知和行為靈活性的藥理學(xué)方面的已知信息，然后批判性地回顧認(rèn)知靈活性增強(qiáng)和訓(xùn)練的研究。

支持靈活性的藥理學(xué)。

      血清素和紋狀體多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)在逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)中具有調(diào)節(jié)作用，這一點通過人類和動物損傷、刺激和神經(jīng)影像學(xué)研究得到證實。在人類中，短暫的腦血清素耗竭會影響逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)過程中負(fù)反饋的處理。l-多巴戒斷研究表明，未接受藥物治療的帕金森病患者在任務(wù)切換時表現(xiàn)出形式上的僵化，即切換成本增加。哌甲酯是一種影響多巴胺和去甲腎上腺素活動的興奮劑，長期以來一直用于治療多動癥和其他發(fā)育障礙。獼猴在給予治療劑量的哌甲酯后，有一些證據(jù)表明該藥物可能會損害任務(wù)切換表現(xiàn)。這表明改善注意力集中的能力可能會以損害靈活性為代價。綜合這些發(fā)現(xiàn)，可以得出結(jié)論，血清素能和多巴胺能信號在靈活的認(rèn)知和行為中起著關(guān)鍵作用。

      紋狀體膽堿能系統(tǒng)似乎也在行為靈活性中發(fā)揮作用。在逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)過程中對人類進(jìn)行質(zhì)子磁共振波譜研究發(fā)現(xiàn)，背側(cè)紋狀體中膽堿水平較低與頑固性試驗次數(shù)較少相關(guān)。然而，對膽堿能系統(tǒng)對靈活性的貢獻(xiàn)的研究變得復(fù)雜，因為許多膽堿能神經(jīng)元會與乙酰膽堿一起共釋放谷氨酸或GABA。

      提高靈活性的干預(yù)措施。計算機(jī)化認(rèn)知訓(xùn)練、體育活動和專門的課程被認(rèn)為是可能改善兒童靈活性的干預(yù)措施，但支持這些干預(yù)措施有效性的證據(jù)參差不齊。成功的項目涉及對執(zhí)行功能的反復(fù)練習(xí)和逐步增加挑戰(zhàn)，最初受損較嚴(yán)重的兒童從認(rèn)知訓(xùn)練和體育活動干預(yù)中獲益最多。通常，針對執(zhí)行功能的某一特定方面的訓(xùn)練可以產(chǎn)生短期的狹窄轉(zhuǎn)移，但不會推廣到執(zhí)行功能的其他方面。例如，工作記憶訓(xùn)練可以改善工作記憶表現(xiàn)，但不能改善抑制過程或其他技能。在一個研究中，實施了一種基于游戲的靈活性訓(xùn)練，旨在增加兒童的動力，在未經(jīng)訓(xùn)練的執(zhí)行控制任務(wù)中發(fā)現(xiàn)了長期轉(zhuǎn)移效應(yīng)。研究作者還報告稱，基于游戲的靈活性訓(xùn)練組在閱讀理解方面的表現(xiàn)改善更大，這種效果僅在6周后的隨訪中出現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)表明，在執(zhí)行控制訓(xùn)練任務(wù)中增加游戲元素可能會增加復(fù)雜性，有助于將其轉(zhuǎn)化為學(xué)術(shù)能力。

      神經(jīng)發(fā)育障礙中的靈活性訓(xùn)練也取得了不同的結(jié)果。一項為ASD兒童設(shè)計的計算機(jī)工作記憶和認(rèn)知靈活性訓(xùn)練在一項隨機(jī)對照試驗中沒有產(chǎn)生差異性改善。一種被稱為“擺脫困境并保持目標(biāo)”的執(zhí)行功能干預(yù)旨在通過認(rèn)知行為項目解決對相同事物的堅持、靈活性、目標(biāo)設(shè)定和計劃。這種干預(yù)已被證明對改善ASD兒童的課堂行為、靈活性和問題解決能力有效。

      認(rèn)知訓(xùn)練已被用于對抗與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退，已證明在健康的老年人（60歲及以上）中，訓(xùn)練可引起結(jié)構(gòu)和功能性大腦變化。一項任務(wù)切換研究報告了訓(xùn)練相關(guān)的任務(wù)表現(xiàn)改善，但在未經(jīng)訓(xùn)練的類似靈活性任務(wù)中轉(zhuǎn)移有限，且在1年后未經(jīng)訓(xùn)練的執(zhí)行功能領(lǐng)域沒有改善。

      研究審查了有氧運動或阻力訓(xùn)練干預(yù)（沒有認(rèn)知成分）對執(zhí)行功能的影響，結(jié)果似乎表明幾乎沒有或沒有執(zhí)行功能的好處，盡管具有認(rèn)知挑戰(zhàn)性的運動，如武術(shù)，可以產(chǎn)生一定的益處。在大約60歲及以上的成年人中，有氧運動干預(yù)可能通過防止隨時間推移海馬體積減少而對認(rèn)知產(chǎn)生有益影響。關(guān)于體育活動干預(yù)對執(zhí)行功能的影響的研究報道的小效應(yīng)與以下事實形成鮮明對比：心血管健康狀況較好的兒童在執(zhí)行功能組件上表現(xiàn)更好，包括信息處理和控制、視空間工作記憶和注意力效率。同樣，總體上運動更加積極的個體在執(zhí)行功能方面表現(xiàn)優(yōu)于那些更加久坐的人。

關(guān)于雙語對靈活性的影響：

      全球超過50%的人口是雙語的，或者能夠以同等的熟練程度使用兩種語言。"雙語優(yōu)勢"的概念表明，能熟練使用兩種語言的個體可能會發(fā)展出認(rèn)知優(yōu)勢，特別是在執(zhí)行功能領(lǐng)域。支持雙語優(yōu)勢的證據(jù)表明，抑制和監(jiān)控可能是使具有多樣化語言經(jīng)歷的個體具有更強(qiáng)執(zhí)行控制能力的潛在機(jī)制。這個模型認(rèn)為，雙語個體詞庫中的兩種語言在一定程度上總是活躍的，并且在選擇上存在持續(xù)的競爭。終身處理和解決語言之間的競爭的經(jīng)驗，需要不典型地用于語言處理的大腦區(qū)域。雙語經(jīng)驗會重新組織大腦網(wǎng)絡(luò)，以創(chuàng)建更有效的執(zhí)行控制機(jī)制，并在非語言處理依賴于相同執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)時產(chǎn)生認(rèn)知優(yōu)勢。由于語言切換涉及與執(zhí)行控制和抑制過程相關(guān)的同樣的額葉系統(tǒng)，因此認(rèn)為雙語經(jīng)驗會導(dǎo)致這些大腦系統(tǒng)的整體增強(qiáng)。

      目前關(guān)于雙語的研究結(jié)果不一，關(guān)于雙語和執(zhí)行功能領(lǐng)域認(rèn)知優(yōu)勢之間的關(guān)系尚無共識。一些研究人員報告雙語個體具有認(rèn)知優(yōu)勢，而其他人未能在典型發(fā)育兒童和成年人中復(fù)制這些發(fā)現(xiàn)。然而，在低社會經(jīng)濟(jì)地位的兒童中觀察到了雙語優(yōu)勢。同樣，在經(jīng)歷與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退的個體中，觀察到了一個"認(rèn)知儲備"，雙語大腦更能抵抗神經(jīng)退行性變和癡呆。觀察到雙語經(jīng)驗有助于抵消執(zhí)行過程中與年齡相關(guān)的損失，這導(dǎo)致了一個提議，即雙語可能通過抵消通常在晚年觀察到的認(rèn)知控制能力下降，作為一種對抗癡呆的神經(jīng)保護(hù)因素。因此，雙語優(yōu)勢可能在特定情況下表現(xiàn)出來，但關(guān)于這個話題還需要進(jìn)一步研究。

總結(jié)和未來方向

      神經(jīng)科學(xué)研究利用既適用于人類又適用于動物研究的范式探討了靈活性。這項研究表明，認(rèn)知和行為靈活性涉及依賴于一些大型前頂葉和前紋狀體腦網(wǎng)絡(luò)協(xié)同功能的執(zhí)行控制過程，這些網(wǎng)絡(luò)執(zhí)行顯著性檢測、注意力、抑制、工作記憶和切換過程。了解這些網(wǎng)絡(luò)的典型發(fā)展、成年期的穩(wěn)定以及與衰老相關(guān)的潛在瓦解是確定有效策略的第一步，以解決精神和神經(jīng)障礙中的靈活性缺陷并在整個生命周期內(nèi)增強(qiáng)靈活性。例如，識別支持臨床和神經(jīng)典型人群中不同程度靈活性的獨特大腦特征可能有助于確定針對特定個體具有最高成功概率的干預(yù)措施。借助神經(jīng)影像學(xué)獲得的機(jī)制洞察將有助于改進(jìn)我們目前的診斷分類學(xué)，并使我們朝著實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)目標(biāo)邁進(jìn)。

      未來的方向包括解決測量問題，以最大限度地提高研究靈活性的生態(tài)和結(jié)構(gòu)效度。重要的是要承認(rèn)，具有高可靠性的自評或他評量表可能更好地預(yù)測現(xiàn)實生活中的個體差異，而對于內(nèi)部實驗操作敏感的實驗室基于表現(xiàn)的測量可以揭示任務(wù)表現(xiàn)背后的過程。必須開發(fā)針對特定年齡范圍進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的跨診斷評估，并普遍采用，以便描述臨床狀況中受影響的靈活性的共同和獨特方面。已經(jīng)為成人開發(fā)了幾種自評量表，包括認(rèn)知控制和靈活性問卷、認(rèn)知靈活性量表和心理靈活性問卷。未來研究中對問卷的一致使用將為靈活性缺陷的臨床特征提供更清晰的畫像。然而，通常情況下，自評/他評和行為測量之間的相關(guān)性較弱，因為行為測量在結(jié)構(gòu)化情境中對反應(yīng)進(jìn)行了索引，而自評/他評調(diào)查個體在現(xiàn)實生活中的行為。展望未來，如何將基于實驗室的客觀行為靈活性測量與現(xiàn)實世界中的靈活行為指數(shù)相結(jié)合的挑戰(zhàn)必須得到解決。最近的方法側(cè)重于測量“熱”或情感顯著的靈活性，并開始關(guān)注隱性而非顯性靈活性表現(xiàn)測量作為現(xiàn)實世界和實驗室表現(xiàn)之間的可能橋梁。

     采用RDoC框架的轉(zhuǎn)化神經(jīng)科學(xué)研究可能會繼續(xù)建立關(guān)于M-CIN、L-FPN和M-FPN之間的相互作用作為精神疾病共同神經(jīng)生物學(xué)基質(zhì)的發(fā)現(xiàn)。計算精神病學(xué)這個新興領(lǐng)域努力利用數(shù)據(jù)驅(qū)動方法和機(jī)器學(xué)習(xí)來改善疾病分類和預(yù)測治療結(jié)果，通過關(guān)注具有明確關(guān)聯(lián)到現(xiàn)實生活結(jié)果的跨診斷結(jié)構(gòu)（如靈活性）將受益。然而，這些臨床導(dǎo)向的努力的成功，取決于神經(jīng)信息學(xué)努力構(gòu)建生物學(xué)通知的心理過程分類的進(jìn)展。

      目前，尚無干預(yù)研究證明改變大腦網(wǎng)絡(luò)動態(tài)對成功訓(xùn)練靈活性的作用。在為工作記憶訓(xùn)練提供動態(tài)大腦網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)證據(jù)的類似工作基礎(chǔ)上，未來的研究應(yīng)集中努力揭示有效的認(rèn)知和行為靈活性訓(xùn)練如何改變大腦動態(tài)。認(rèn)知訓(xùn)練研究通常對技能的遠(yuǎn)程轉(zhuǎn)移提供有限的支持。同樣，雖然鍛煉的累積效果對大腦和認(rèn)知明顯有益，但還需要進(jìn)行更多研究來確定最適合提高執(zhí)行功能和靈活性的運動干預(yù)類型和劑量。如果雙語能力在某些情況下可以帶來靈活性優(yōu)勢，那么鼓勵雙語可能是一種改善靈活性的“自然干預(yù)”策略。雙語可能帶來的靈活性增強(qiáng)為從小學(xué)習(xí)多種語言提供了額外的動力。靈活性研究的下一個前沿很可能涉及臨床心理學(xué)家、醫(yī)學(xué)專業(yè)人士、神經(jīng)科學(xué)家、工程師、計算機(jī)科學(xué)家和教育工作者之間的合作。