文章信息

題目：SOX4 is a novel phenotypic regulator of endothelial cells in atherosclerosis revealed by single-cell analysis
日期：2022-03-01
期刊：Journal of Advanced Research
鏈接：https://www./science/article/pii/S2090123222000613

摘要

動脈粥樣硬化及其臨床并發(fā)癥，如動脈瘤和心肌梗塞，仍然是全世界死亡的主要原因。動脈粥樣硬化是一種進(jìn)行性血管疾病，其特征是由于在增厚的動脈內(nèi)膜下積累了脂質(zhì)、纖維成分和細(xì)胞成分而形成斑塊。

動脈血管系統(tǒng)中存在不同類型的細(xì)胞，包括內(nèi)皮細(xì)胞（EC）、血管平滑肌細(xì)胞 (VSMC)、成纖維細(xì)胞 (FB) 和巨噬細(xì)胞 (MP)。作者主要關(guān)注EC在該病發(fā)展中的作用。作者分別比較了來自具有相同遺傳背景小鼠的正常和動脈粥樣硬化主動脈中正常功能性EC 和功能失調(diào) EC 的遺傳特征，并在功能失調(diào)的 EC 中確定新的和可藥物化的分子靶標(biāo)。

動脈粥樣硬化主動脈中的五個細(xì)胞群

總共3個樣本，經(jīng)過質(zhì)控過濾后，作者分別從正常主動脈和動脈粥樣硬化主動脈中提取出 1063 個細(xì)胞和 991 個細(xì)胞。然后合并、降維聚類分群，得到5個群：Endothelial cell（marker gene：Cytl1和Pecam1）、Fibroblast（Dcn、Gsn和Serpinf1）、Macrophage（Cd52、Coro1a和Rac2）、Red blood cell（RBC；Hba和Hbb）和 Vascular smooth muscle cell（Acta2、Myl9和Tagln）

然后進(jìn)行差異分析。一般動脈粥樣硬化會與血管重塑、慢性血管炎癥和 VSMC 增殖有關(guān)。這里作者重點(diǎn)關(guān)注與間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、炎癥、機(jī)械傳感和增殖相關(guān)的基因的表達(dá)。

來自 WD 組的細(xì)胞顯示 EC、FB 和 VSMC 中間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)基因的顯著上調(diào)；在 EC 或 VSMC 中觀察到炎癥標(biāo)志物（例如Ccl2、Icam1、Il1b、Nfkb和Vcam1）和增殖相關(guān)基因（例如Akt1和Mdk ）的輕微上調(diào)；機(jī)械傳感基因沒有明顯變化，除了Klf2在 ND 組的紅細(xì)胞中略微上調(diào)。

動脈粥樣硬化主動脈中的 兩個EC 亞群

作者想要探索 EC 亞群及其在動脈粥樣硬化中的對應(yīng)特征。發(fā)現(xiàn)在 EC1 中觀察到某些內(nèi)皮標(biāo)記物（例如Icam2、Pecam1和Vwf ）的上調(diào)，在 EC2 中發(fā)現(xiàn)了更高表達(dá)量的間充質(zhì)標(biāo)記物（例如Acta2、Prss23、Timp1和Vim ）。表明 EC1 更像“內(nèi)皮細(xì)胞”，而 EC2 更像“間充質(zhì)細(xì)胞”。并且在 WD 誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化中觀察到了更多的間充質(zhì)樣 EC。

動脈粥樣硬化主動脈中的 SOX4 上調(diào)

轉(zhuǎn)錄因子 (TF) 代表了真核細(xì)胞中各種信號通路的匯聚點(diǎn)。在動脈粥樣硬化主動脈中，僅在 EC 和 VSMC 簇中檢測到 TF Sox4 的上調(diào)。

之后通過基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析，發(fā)現(xiàn)SOX4 是某些間充質(zhì)標(biāo)記物（即 VIM 和 FN1）的直接上游調(diào)節(jié)因子。

之后也是通過實(shí)驗進(jìn)行了驗證，然后還是通過實(shí)驗進(jìn)行了對SOX4的探索，比如發(fā)現(xiàn)了：SOX4 過表達(dá)具有促動脈粥樣硬化的作用，抗糖尿病藥物二甲雙胍可能是SOX4 的潛在誘導(dǎo)劑和抑制因子，Oscillatory shear stress的作用會誘導(dǎo)SOX4上調(diào)。