無(wú)機(jī)納米材料通過(guò)催化作用驅(qū)動(dòng)細(xì)胞活性氧（H2O2，O2·-，O2等）發(fā)生化學(xué)轉(zhuǎn)化，是其毒性等生物學(xué)效應(yīng)的重要來(lái)源，由此開展抗菌、抗氧化、抗腫瘤等生物應(yīng)用是納米醫(yī)學(xué)的重要課題。中國(guó)科學(xué)院國(guó)家納米科學(xué)中心研究員高興發(fā)團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期用理論與模擬手段研究納米材料催化活性氧轉(zhuǎn)化的機(jī)制與規(guī)律，發(fā)展了納米毒性預(yù)測(cè)理論和相關(guān)生物應(yīng)用的計(jì)算設(shè)計(jì)方法，最近在該方向取得了系列進(jìn)展。 

1、“透明”機(jī)器學(xué)習(xí)虛擬篩選靶向腫瘤H2O2的2D納米材料 

實(shí)體瘤富含H2O2分子，納米材料催化H2O2攫氫反應(yīng)（類過(guò)氧化物酶催化）可導(dǎo)致氧化應(yīng)激毒殺腫瘤；納米材料催化H2O2歧化反應(yīng)（類過(guò)氧化氫酶催化）可緩解乏氧抑制腫瘤增殖。因此，預(yù)測(cè)納米材料對(duì)H2O2的催化活性可用于前瞻性地設(shè)計(jì)靶向H2O2的抗腫瘤納米材料。研究團(tuán)隊(duì)前期發(fā)展了預(yù)測(cè)納米表面催化H2O2攫氫反應(yīng)的理論模型（ACS Catal., 2020，10，12657），最近發(fā)展了預(yù)測(cè)納米表面催化H2O2歧化反應(yīng)的理論模型。這些模型基于催化機(jī)制，物理意義清晰，與密度泛函計(jì)算結(jié)合原則上可預(yù)測(cè)納米材料的上述抗腫瘤活性。 

為提高理論模型預(yù)測(cè)2D材料抗腫瘤活性的效率，研究人員進(jìn)一步為模型中的描述符物理量訓(xùn)練了機(jī)器學(xué)習(xí)計(jì)算方法，建立了高效篩選抗腫瘤2D納米材料的計(jì)算機(jī)方案。該方案兼具物理模型的可解釋性與機(jī)器學(xué)習(xí)方法的高效性，用普通電腦與材料數(shù)據(jù)庫(kù)連接即可實(shí)現(xiàn)虛擬篩選，為2D材料的抗腫瘤應(yīng)用研究提供了高效理論工具（圖1）。相關(guān)工作以Clear-box machine learning for virtual screening of 2D nanozymes to target tumor hydrogen peroxide為題，發(fā)表于《先進(jìn)保健材料》（Advanced Healthcare Materials）。 

圖1 虛擬篩選抗腫瘤2D材料的“透明”機(jī)器學(xué)習(xí)方案。針對(duì)2D材料體系訓(xùn)練了計(jì)算H和OH吸附能的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，將機(jī)器學(xué)習(xí)模型與預(yù)測(cè)催化活性的吸附能模型結(jié)合，獲得了不依賴昂貴密度泛函計(jì)算，高效篩選潛在抗腫瘤材料的計(jì)算機(jī)方案。 

2、配體軌道能模型刻畫MOF催化活性的遠(yuǎn)端取代基效應(yīng) 

納米材料催化O2攫氫反應(yīng)（類氧化酶催化）同樣具有抗腫瘤應(yīng)用前景，例如可利用該反應(yīng)消耗腫瘤細(xì)胞的葡萄糖分子“餓死腫瘤”。前期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MOF材料活化O2的活性與取代基的Hammett常數(shù)成正比，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)密度泛函計(jì)算發(fā)現(xiàn)，MOF還原為該反應(yīng)過(guò)程最可能的決速步，由于Hammett常數(shù)大的拉電子基團(tuán)有利于MOF還原，可提高催化活性，解釋了實(shí)驗(yàn)結(jié)果（Advanced Materials, 2021, 33, e2005024）。 

然而，一些MOF在催化磷酸酯鍵水解時(shí)，推電子基團(tuán)有利于提高催化活性。為深入研究MOF取代基調(diào)控催化活性的機(jī)制與規(guī)律，該團(tuán)隊(duì)以UiO-66為模型體系，研究了其催化兩類反應(yīng)的取代基效應(yīng)，提出了“配體軌道能量模型”。該模型將催化反應(yīng)的決速過(guò)渡態(tài)到前一個(gè)中間體的過(guò)程表示為決速過(guò)程，決速過(guò)程中MOF上的凈電荷變化表示為ΔQMOF。模型指出，ΔQMOF的正負(fù)決定了取代基效應(yīng)的方向性：當(dāng)ΔQMOF > 0時(shí)，決速過(guò)程中電子從MOF向反應(yīng)物轉(zhuǎn)移，推電子基團(tuán)有利于MOF給出電子，可提高催化活性；ΔQMOF < 0時(shí)，決速過(guò)程中電子從反應(yīng)物向MOF轉(zhuǎn)移，拉電子基團(tuán)有利于MOF接受電子，可提高催化活性。由于取代基效應(yīng)源自于連接配體π軌道與金屬節(jié)點(diǎn)d軌道的遠(yuǎn)程π-d共軛，配體的LUMO（ELUMO）能級(jí)決定了取代基效應(yīng)的作用強(qiáng)度。由此提出了關(guān)系式定量描述取代基效應(yīng)對(duì)MOF催化活性的調(diào)控規(guī)律（圖2）。取代基效應(yīng)一般用經(jīng)典Hammett方程定量描述，而該方程使用經(jīng)驗(yàn)參數(shù)，限制了其使用范圍。配體軌道能量模型揭示了MOF催化取代基效應(yīng)的底層機(jī)制，避免了經(jīng)典Hammett方程使用不可移植經(jīng)驗(yàn)參數(shù)的缺點(diǎn)，有望用于未來(lái)指導(dǎo)研制基于MOF孔道結(jié)構(gòu)，具有反應(yīng)底物選擇性的納米毒性調(diào)控技術(shù)。相關(guān)工作以Remote substituent effects on catalytic activity of metal-organic frameworks: a linker orbital energy model為題，發(fā)表于《npj計(jì)算材料學(xué)》（npj Computational Materials）。 

3、納米酶催化機(jī)制與動(dòng)力學(xué)的理論與計(jì)算研究 

無(wú)機(jī)納米材料催化H2O2攫氫、H2O2歧化、O2攫氫和O2·-歧化的功能分別與氧化還原酶家族中過(guò)氧化物酶、過(guò)氧化氫酶、氧化酶和超氧化物歧化酶的催化功能相似，因此這些具有類酶催化活性的無(wú)機(jī)納米材料也被稱為納米酶。納米酶是材料、化學(xué)、生物和醫(yī)學(xué)等學(xué)科交叉領(lǐng)域的熱點(diǎn)研究方向之一。雖然納米酶設(shè)計(jì)、合成、表征和應(yīng)用研究已經(jīng)取得了很大進(jìn)展，但由于納米酶工作環(huán)境復(fù)雜，其微觀機(jī)制和動(dòng)力學(xué)研究依然有挑戰(zhàn)。密度泛函理論計(jì)算可在原子尺度刻畫反應(yīng)體系沿反應(yīng)坐標(biāo)方向的勢(shì)能面，洞悉催化反應(yīng)的微觀機(jī)制和動(dòng)力學(xué)，近年來(lái)在納米酶催化機(jī)制研究中發(fā)揮了重要作用。這些計(jì)算結(jié)果或刻畫納米酶催化的原子歷程，為實(shí)驗(yàn)研究提供支撐，或進(jìn)一步發(fā)展理論模型描述催化活性，為計(jì)算設(shè)計(jì)提供理論工具。 

高興發(fā)應(yīng)邀為《納米酶專刊》撰寫了題為Reaction mechanisms and kinetics of nanozymes: insights from theory and computation的綜述，回顧了納米材料模擬過(guò)氧化物酶、過(guò)氧化氫酶、氧化酶和超氧化物歧化酶等生物酶催化功能的分子機(jī)制和規(guī)律。重點(diǎn)評(píng)述了計(jì)算與實(shí)驗(yàn)如何交叉合作，共同揭示納米酶催化機(jī)制，也展望了納米酶計(jì)算和模擬研究未來(lái)面臨的挑戰(zhàn)性問(wèn)題。相關(guān)工作發(fā)表于《先進(jìn)材料》（Advanced Materials）。

4、“機(jī)制-理論-設(shè)計(jì)”指引發(fā)現(xiàn)其他靶向的納米生物催化材料 

納米材料除與活性氧發(fā)生催化作用外，與生物體內(nèi)其他活性分子/基團(tuán)的催化作用也是其毒性的來(lái)源。磷酸酯鍵是核酸、磷脂膜、蛋白質(zhì)等生物結(jié)構(gòu)中的重要官能團(tuán)，為將化學(xué)模擬推廣為一種研究納米毒性上游化學(xué)機(jī)制的普適性策略，研究團(tuán)隊(duì)研究了金屬和金屬氧化物表面水解磷酸酯鍵的微觀機(jī)理和動(dòng)力學(xué)，提出了“OH-H共吸附能模型”描述催化活性。與此前“路易斯酸模型”僅解釋部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果不同，新模型系統(tǒng)解釋了前人實(shí)驗(yàn)，并預(yù)測(cè)了首例基于金屬、穩(wěn)定且生物相容度高的釕催化材料，用實(shí)驗(yàn)證實(shí)了預(yù)測(cè)結(jié)果（圖4）。 

該研究結(jié)果體現(xiàn)了“機(jī)制-理論-設(shè)計(jì)”這一化學(xué)模擬策略可作為一種研究納米毒性上游化學(xué)理論與機(jī)制的普適性策略，研究復(fù)雜納米生物體系中的化學(xué)問(wèn)題。該研究成果以Mechanism and kinetics-guided discovery of nanometal scissors to cut phosphoester bonds為題，發(fā)表于《美國(guó)化學(xué)會(huì)催化》（ACS Catalysis）。 

上述成果拓展了異相催化理論，為納米毒性預(yù)測(cè)與生物應(yīng)用設(shè)計(jì)提供了理論工具，論證了“機(jī)制-理論-設(shè)計(jì)”這一理論與模擬策略在研究納米生物復(fù)雜化學(xué)問(wèn)題中的有效性。研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金和國(guó)家納米中心等項(xiàng)目的資助