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我們對二甲雙胍的認(rèn)知，又可以更新了。

近日，由加拿大多倫多綜合醫(yī)院Tony K.T. Lam領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊，在著名期刊《細(xì)胞·代謝》發(fā)表重要研究成果[1]。

他們首次證實，二甲雙胍通過上調(diào)腎臟生長分化因子15（GDF15）的合成，增加大鼠血漿GDF15水平，GDF15與菱腦極后區(qū)（AP）的受體GFRAL結(jié)合，激活相應(yīng)神經(jīng)通路，抑制食物攝入和體重增加。

也就是說，腎臟是二甲雙胍控制食欲和體重的關(guān)鍵靶器官。

文章首頁截圖

眾所周知，二甲雙胍可降低嚙齒動物和人的血漿葡萄糖水平、進(jìn)食量和體重。

就在2019年12月份，加拿大麥克馬斯特大學(xué)Gregory R. Steinberg團(tuán)隊和英國劍橋大學(xué)Stephen O’Rahilly團(tuán)隊，時隔兩周，先后在《自然·代謝》[2]和《自然》[3]發(fā)表重磅研究成果。

他們基于人體臨床試驗數(shù)據(jù)和小鼠研究數(shù)據(jù)共同證實：生長分化因子15（GDF15）是二甲雙胍發(fā)揮抑制進(jìn)食和減重效果的關(guān)鍵。

不過，對于服用二甲雙胍后，血漿中增加的GDF15來自哪里，這兩個研究的結(jié)論卻不一致，一個認(rèn)為是肝臟[2]，另一個認(rèn)為主要是腸道[3]。遺憾的是，這兩個研究使用的是GDF15系統(tǒng)性缺失的小鼠模型，所以這兩個研究均不能確定二甲雙胍促進(jìn)GDF15合成的靶器官究竟在哪里。

Lam團(tuán)隊就是要解決這個遺留的問題。

他們在小腸的上小腸（USI，十二指腸的下部）或回腸灌注二甲雙胍，或?qū)⒍纂p胍注射到血漿中，然后觀察大鼠食物的攝入、體重的變化，以及不同組織器官的GDF15變化情況。

重要的是，在上小腸注入二甲雙胍后，上小腸、回腸和肝臟的GDF15表達(dá)上調(diào)（但腎臟沒有），血漿GDF15水平提高了。此外，這些大鼠累計食物攝入量減少，體重增加放緩。

注入回腸的二甲雙胍雖然增加了回腸GDF15的表達(dá)，但是沒有增加血漿GDF15的水平，也沒有增加上小腸、肝臟和腎臟GDF15的表達(dá)。因此，二甲雙胍對回腸GDF15的上調(diào)并不足以提高血漿GDF15的水平。此外，注入回腸的二甲雙胍，也不能抑制大鼠進(jìn)食和體重增加。

血漿中被輸入二甲雙胍的大鼠食物攝入量降低，體重增加也降低。血漿GDF15水平增加，而且程度與在上小腸注入二甲雙胍類似。值得注意的是，靜脈注射二甲雙胍1小時之后，腎臟、肝臟和回腸GDF15的表達(dá)水平升高，但上小腸的GDF15表達(dá)水平?jīng)]有增加。

三種不同給藥形式的影響

以上的觀察數(shù)據(jù)，將二甲雙胍的靶器官圈在了上小腸、肝臟和腎臟，這也與之前的研究保持了一致。而且，給藥的形式也會影響組織器官對二甲雙胍的響應(yīng)。

那么，哪個才是導(dǎo)致血漿GDF15上升的真正靶器官呢？為了搞清楚這個問題，Lam團(tuán)隊采用了組織特異性沉默GDF15的方法。

他們基于慢病毒載體構(gòu)建了兩個基因調(diào)節(jié)方案：shGDF15會沉默GDF15的表達(dá)，作為實驗組；shMM不影響GDF15的表達(dá)，作為對照組。隨后，他們將這兩種不同的病毒載體注射到兩組大鼠的上小腸，構(gòu)建研究模型，并分別在兩組大鼠上小腸中注入二甲雙胍或者生理鹽水。

研究結(jié)果表明，沉默GDF15后，在二甲雙胍的處理下，雖然上小腸產(chǎn)生GDF15的能力下降了，但是大鼠血漿GDF15不受影響。這說明，二甲雙胍增加血漿中GDF15水平的能力，不依賴于上小腸。結(jié)合前面的研究數(shù)據(jù)，Lam團(tuán)隊認(rèn)為，二甲雙胍雖然能誘導(dǎo)上小腸和回腸表達(dá)GDF15，但是這兩處GDF15的表達(dá)水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于腎臟和肝臟，因此它們對血漿GDF15水平的貢獻(xiàn)可以忽略。

同樣的實驗在大鼠的腎臟中重復(fù)了一遍，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沉默腎臟GDF15，會削弱二甲雙胍增加血漿GDF15水平，抑制進(jìn)食和體重增長的效果。由于前面的數(shù)據(jù)已經(jīng)表明，靜脈注射二甲雙胍可以上調(diào)肝臟GDF15的表達(dá)。

因此，Lam團(tuán)隊認(rèn)為，腎臟GDF15的上調(diào)是靜脈注射二甲雙胍增加血漿GDF15水平、抑制進(jìn)食和抑制體重增加的部分原因，肝臟可能是另一個影響因素。遺憾的是，他們沒有通過基因沉默的方式檢驗肝臟的作用。

上小腸和腎臟在二甲雙胍發(fā)揮功能中的貢獻(xiàn)

由于腎臟的功能比較特殊，Lam團(tuán)隊又基于人體臨床研究數(shù)據(jù)，證實腎臟GDF15水平確實與血漿GDF15水平正相關(guān)，支持人類腎臟GDF15的表達(dá)對血漿GDF15水平有貢獻(xiàn)的觀點。

在研究的最后，Lam團(tuán)隊還探索了GDF15調(diào)控進(jìn)食和體重的下游信號通路。他們證實，二甲雙胍誘導(dǎo)GDF15在腎臟中高表達(dá)之后，血漿中的GDF15水平會增加，GDF15隨后與菱腦極后區(qū)（AP）中的GFRAL結(jié)合，激活相應(yīng)神經(jīng)通路，抑制大鼠的食物攝入和體重增加。

機制示意圖

總的來說，Lam團(tuán)隊的這一研究成果首次證實，GDF15依賴的腎/極后區(qū)軸在二甲雙胍調(diào)節(jié)進(jìn)食和體重中發(fā)揮著重要的作用，讓我們對二甲雙胍的作用機制有了新的認(rèn)知。

Lam表示，在未來的研究中，還需要弄清楚二甲雙胍究竟是如何調(diào)節(jié)腎臟GDF15表達(dá)的，以及肝臟是否在這個過程中發(fā)揮同樣的作用。

參考文獻(xiàn)：

[1].Zhang SY, Bruce K, Danaei Z, et al. Metformin triggers a kidney GDF15-dependent area postrema axis to regulate food intake and body weight. Cell Metab. 2023;S1550-4131(23)00092-X. doi:10.1016/j.cmet.2023.03.014

[2].Day EA, Ford RJ, Smith BK, et al. Metformin-induced increases in GDF15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss. Nat Metab. 2019;1(12):1202-1208. doi:10.1038/s42255-019-0146-4

[3].Coll AP, Chen M, Taskar P, et al. GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance. Nature. 2020;578(7795):444-448. doi:10.1038/s41586-019-1911-y

本文作者丨BioTalker