骨髓纖維化是一種骨髓增殖性腫瘤，以脾腫大、全身癥狀、骨髓纖維化和向急性白血病的轉(zhuǎn)化傾向?yàn)樘卣鳌AK抑制劑是唯一獲得批準(zhǔn)的骨髓纖維化療法，并且已成功減輕脾臟和癥狀負(fù)擔(dān)。目前有兩種FDA批準(zhǔn)的骨髓纖維化治療方案:ruxolitinib (Jakafi)、和fedratinib (inreic)。雖然骨髓纖維化患者有效治療方案有限，在新啟動(dòng)的3期IMpactMF試驗(yàn)中證明了首例端粒酶抑制劑伊美司他安全有效。因此，基于非jak抑制劑的療法正在臨床前和臨床環(huán)境中進(jìn)行探索。本文中，我們將重點(diǎn)討論骨髓纖維化的診斷與治療的相關(guān)內(nèi)容，同時(shí)探索現(xiàn)有藥物的臨床療效和安全性信息，最后對(duì)骨髓纖維化治療的未來(lái)發(fā)展進(jìn)行評(píng)論。

骨髓纖維化(MF)是一種克隆性血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其病理特征為骨髓纖維化、髓外造血和JAK-STAT通路過(guò)度活躍，臨床特征為脾大、血細(xì)胞減少和發(fā)熱、盜汗、體重下降等全身癥狀。這些全身癥狀可使MF患者衰弱，影響生活質(zhì)量。MF可以是原發(fā)的，稱為原發(fā)性MF (PMF)，也可以是起源于MPN，稱為post-PV/ET MF。MF起源于多能造血干細(xì)胞(HSC)水平。大多數(shù)患者攜帶驅(qū)動(dòng)突變，也可能攜帶非驅(qū)動(dòng)突變。骨髓微環(huán)境中的非惡性細(xì)胞(包括非惡性細(xì)胞)缺陷的干細(xì)胞龕通過(guò)多種機(jī)制參與MF的發(fā)生發(fā)展，包括炎癥細(xì)胞因子生成增加、干細(xì)胞運(yùn)輸異常和異常的髓系細(xì)胞增殖。目前唯一具有治愈MF潛力的療法是異基因造血干細(xì)胞移植(HSCT)，但大多數(shù)患者因高齡或合并癥而無(wú)法獲得該療法。

目前，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了兩種MF療法:ruxolitinib (Jakafi, Incyte, Wilmington, DE, USA)和fedratinib (inreic, Bristol-Myers Squibb, New York, NY, USA)。這兩種藥物都是JAK抑制劑(JAKi)，蘆可替尼對(duì)JAK1和JAK2均具有等效抑制作用，而fedratinib對(duì)JAK2和FLT3均具有選擇性抑制作用。蘆可替尼的批準(zhǔn)是基于關(guān)鍵COMFORTⅰ和ⅱ試驗(yàn)。這些試驗(yàn)表明，在脾體積縮小(SVR)和癥狀改善方面，在COMFORTⅰ試驗(yàn)中，蘆可替尼優(yōu)于安慰劑，在COMFORTⅱ試驗(yàn)中，蘆可替尼優(yōu)于BAT優(yōu)于安慰劑。在JAKARTA研究中，F(xiàn)edratinib已在一線治療和蘆可替尼耐藥或不耐受患者中進(jìn)行了評(píng)估，并通過(guò)脾臟和癥狀改善情況證明了類似的療效。

盡管JAKi的出現(xiàn)顯著改善了MF患者的生活質(zhì)量，但仍存在一些未滿足的需求。首先，JAK抑制導(dǎo)致在靶骨髓抑制，因?yàn)榇偌t細(xì)胞生成素和血小板生成素受體是JAK- stat依賴的。臨床上，蘆可替尼和fedratinib最常見(jiàn)的兩種治療緊急不良事件(TEAE)均為貧血和血小板減少，這使得疾病相關(guān)血細(xì)胞減少癥患者的治療困難。由于這些局限性，治療的發(fā)展已轉(zhuǎn)向JAK-STAT通路以外的靶點(diǎn)，以努力減少M(fèi)F干細(xì)胞，并對(duì)疾病的自然史產(chǎn)生積極影響。

目前PMF的診斷是基于2016年世衛(wèi)組織標(biāo)準(zhǔn)，涉及對(duì)臨床和實(shí)驗(yàn)室特征的綜合評(píng)估2post-PV或post-ET。MF的診斷應(yīng)遵循MPN研究和治療國(guó)際工作組(IWG-MRT)發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)。外周血幼紅細(xì)胞增多癥(即存在有核紅細(xì)胞、不成熟粒細(xì)胞和淚腺細(xì)胞)是PMF的典型但不是不變的特征，纖維化前PMF可能不表現(xiàn)出明顯的白幼紅細(xì)胞增多癥PMF的骨髓纖維化通常與JAK2、CALR或MPL突變相關(guān)。

當(dāng)代PMF的預(yù)后建模始于2009年國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(IPSS)的發(fā)展。PMF的IPSS設(shè)計(jì)用于初始診斷時(shí)，并應(yīng)用5個(gè)獨(dú)立的預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素:年齡≥65歲、血紅蛋白≥10 g/dL、白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥25 × 109/L、循環(huán)原始細(xì)胞≥1%和存在體質(zhì)癥狀24存在0、1、2和≥3個(gè)不良因素分別定義為低危、中危-1、中危-2和高危疾病;相應(yīng)的中位生存期分別為11.3年、7.9年、4年和2.3年。 

目前能夠延長(zhǎng)MF生存期或潛在治愈的唯一治療方法是異基因造血干細(xì)胞移植(AHSCT)。不幸的是，無(wú)論預(yù)處理方案的強(qiáng)度如何，AHSCT治療MF目前與至少50%的移植相關(guān)死亡或嚴(yán)重發(fā)病率(如移植物抗宿主病)相關(guān)。因此，對(duì)于個(gè)體患者而言，必須權(quán)衡AHSCT的風(fēng)險(xiǎn)與未接受AHSCT的預(yù)期生存。另一方面，目前PMF的藥物治療大多是姑息性的，并沒(méi)有顯示出有利于改變疾病自然史或延長(zhǎng)生存期。具體而言，JAK2抑制劑治療MF尚未顯示可逆轉(zhuǎn)骨髓纖維化或誘導(dǎo)完全或部分緩解。相反，其價(jià)值僅限于癥狀緩解和脾臟縮小。 

 MF的常規(guī)藥物治療有幾種針對(duì)癥狀的治療方案。一般而言，考慮對(duì)MF相關(guān)貧血進(jìn)行細(xì)胞減滅術(shù)(包括使用羥基脲或蘆可替尼)是沒(méi)有意義的，而且可能有害。相反，在這種情況下需要考慮的藥物包括雄激素。來(lái)那度胺在存在del(5q31)的情況下效果最好藥物副作用包括雄激素的肝毒性和男性化作用，沙利度胺的周圍神經(jīng)病變，來(lái)那度胺的骨髓抑制。泊馬度胺是另一種沙利度胺類似物，在無(wú)明顯脾大或循環(huán)原始細(xì)胞過(guò)多的jak2突變患者亞群中，泊馬度胺可能減輕貧血。

mf相關(guān)脾腫大的首選一線藥物是羥基脲，羥基脲可將約40%患者的脾體積有效縮小一半，羥基脲對(duì)脾臟的反應(yīng)平均持續(xù)1年，治療的副作用包括骨髓抑制和疼痛的皮膚黏膜潰瘍。干擾素(IFN)-α在mf相關(guān)脾腫大治療中的價(jià)值有限。

6.1 蘆可替尼

在有癥狀的脾大的羥基脲難治性MF患者中，蘆可替尼是一種有效的替代方案，而且也能夠緩解全身癥狀和解決某些其他疾病并發(fā)癥。兩項(xiàng)比較蘆可替尼與安慰劑或最佳可用療法(BAT)的隨機(jī)研究已經(jīng)確定了蘆可替尼在mf有癥狀脾腫大和全身癥狀治療中的作用。在比較蘆可替尼和安慰劑的COMFORT-1試驗(yàn)(n = 309)中62，蘆可替尼的脾臟緩解率約為42%，而安慰劑為1%。此外，約46%的患者全身癥狀顯著改善。

關(guān)于蘆可替尼治療MF的長(zhǎng)期結(jié)局的報(bào)告顯示，治療停藥率高(中位時(shí)間9.2個(gè)月后為92%)，并且在蘆可替尼停藥期間出現(xiàn)嚴(yán)重的停藥癥狀(“蘆可替尼停藥綜合征”)，其特征是疾病癥狀急性復(fù)發(fā)、脾腫大加速、血細(xì)胞減少癥惡化，偶爾出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)失代償，包括感染性休克樣綜合征。

蘆可替尼治療MF不具有抗腫瘤活性，并且未被證明可逆轉(zhuǎn)骨髓纖維化或誘導(dǎo)細(xì)胞遺傳學(xué)或分子學(xué)緩解。相反，它的作用機(jī)制是基于其抑制炎性細(xì)胞因子的非特異性能力。與這一印象一致，該藥物在其他炎癥相關(guān)疾病(包括移植物抗宿主病和繼發(fā)性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥)中的治療價(jià)值也有報(bào)道69-71

6.2 蘆可替尼以外的JAK抑制劑

在過(guò)去幾年中，也對(duì)MF的其他JAK抑制劑進(jìn)行了研究;其中，fedratinib、momelotinib和pacritinib迄今已進(jìn)行了3期臨床試驗(yàn)。此外，fedratinib最近被批準(zhǔn)用于蘆可替尼不耐受或耐藥的患者，無(wú)論蘆可替尼停藥的原因如何，均有約1 / 3的患者達(dá)到緩解(JAKARTA-2) ，與安慰劑相比，400 mg/d fedratinib組的脾臟緩解率(36% vs 1%)與魯索替尼(jaka -1)組相似，與BAT(排除了(PERSIST-1)75或納入了(PERSIST-2)76 JAK抑制劑治療(后者涉及血小板計(jì)數(shù)為100 × 106/L的患者)相比，pacritinib組的脾臟緩解率分別為19% vs 5%和18% vs 3%。在蘆可替尼治療失敗的患者中，研究者將莫洛替尼與BAT進(jìn)行了比較，兩組的脾臟緩解率相似(26.5% vs 29%)，并將莫洛替尼與BAT進(jìn)行了比較，兩組的脾臟緩解率較低(7% vs 6%)。在目前上市的JAK抑制劑中，除了在脾臟大小和癥狀方面達(dá)到預(yù)期緩解之外，莫洛替尼被唯一確定在緩解貧血方面可能有用。這一特殊活性歸因于該藥物對(duì)激活素受體1型(ACVR1)的抑制活性，ACVR1可上調(diào)鐵調(diào)素的合成。

許多新藥(單獨(dú)用藥或與蘆可替尼聯(lián)合用藥)目前正在研究中。這些抑制劑包括PI3/AKT抑制劑(如布帕利西)80、LSD1 (H3K4特異性組蛋白去甲基化酶)抑制劑(bomedemstat)、BET抑制劑(如CPI-0610)、端粒酶抑制劑(伊美司他)、極光激酶抑制劑(如alisertib)、BCL-2/BCL-X抑制劑(如navitoclax、venetoclax)、CD123 (IL3RA)導(dǎo)向的細(xì)胞毒素(IL3與白喉毒素融合)(如tagraxofusp (SL-401)和其他。關(guān)于這些藥物的初步觀察結(jié)果已經(jīng)發(fā)表，但需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪和更多的研究才能準(zhǔn)確評(píng)估其價(jià)值。與此同時(shí)，毒性也不容忽視。

從21世紀(jì)開(kāi)始，我們發(fā)現(xiàn)自己正處于使用新藥治療MF的一系列臨床試驗(yàn)中。2005年對(duì)JAK2V617F的描述開(kāi)啟了mpns的診斷、預(yù)后和治療的新時(shí)代。在MF中，這一開(kāi)創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了JAK2抑制劑的開(kāi)發(fā)，JAK2抑制劑于2010年首次亮相，已被證明可有效緩解全身癥狀和有癥狀的脾大。此后，進(jìn)一步的治療進(jìn)展緩慢，目前，AHSCT仍然是可能治愈該病或延長(zhǎng)生存期的唯一治療方法。與此同時(shí)，二代測(cè)序的出現(xiàn)和染色體核型的最佳利用使我們能夠描述與預(yù)后相關(guān)的遺傳標(biāo)簽，這使得我們能夠開(kāi)發(fā)高度準(zhǔn)確的預(yù)后模型。蘆可替尼和fedratinib是FDA目前批準(zhǔn)用于MF的僅有的兩種JAK2抑制劑，后者用于蘆可替尼治療失敗的患者，兩種藥物在縮小脾臟體積、緩解癥狀以及對(duì)血紅蛋白的有害影響方面的活性相似。另外一種JAK2抑制劑莫洛替尼(momelotinib)可能可以有效解決后一個(gè)問(wèn)題，該藥物目前正在進(jìn)行3期研究，已被證明除對(duì)脾臟大小和癥狀有有益作用外，還可減輕貧血。

我們迫切需要能夠延長(zhǎng)這一患者群體生存期的療法。對(duì)于一些患者來(lái)說(shuō)，它可能是移植前的過(guò)渡，而移植是最終的，可能治愈疾病。對(duì)于其他患者，它可能只是為了提高生存率，可能改善他們的疾病過(guò)程，或他們的惡性干細(xì)胞群。也許會(huì)轉(zhuǎn)向其他聯(lián)合療法——在這個(gè)領(lǐng)域有很多聯(lián)合療法在向前發(fā)展。