在兩項(xiàng)新的研究中，來自美國丹娜-法伯癌癥研究所和其他研究中心的研究人員報(bào)告說，一種新的靶向藥物不僅引發(fā)了一種常見白血病患者的緩解，而且還誘使癌細(xì)胞暴露出它們抵抗這種藥物的機(jī)制之一。相關(guān)研究結(jié)果于2023年3月15日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題分別為“MEN1 mutations mediate clinical resistance to menin inhibition”和“The menin inhibitor revumenib in KMT2A-rearranged or NPM1-mutant leukaemia”。

第一篇論文發(fā)現(xiàn)了白血病細(xì)胞避開這種藥物并重新生長的分子對(duì)抗運(yùn)動(dòng)。第二篇論文介紹了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，其中大約40%的急性白血病亞型患者對(duì)藥物revumenib的治療有完全的反應(yīng)---所有的癌癥跡象消失。

這些作者說，這兩篇論文指出了以revumenib為例的靶向治療急性白血病的前景，以及通過阻斷這種抵抗機(jī)制的藥物擴(kuò)大其益處的潛力。

作為第二篇論文的共同通訊作者，丹娜-法伯癌癥研究所的Scott Armstrong博士說，“第一項(xiàng)新的研究涉及的兩種急性白血病亞型約占兒童和成人急性骨髓性白血?。ˋML）所有病例的40%。它們是由MLL1基因的重排或NPM1基因的突變驅(qū)動(dòng)的。這兩種急性白血病基因亞型都依賴于一種叫做menin的蛋白來維持它們的生長。”

第一項(xiàng)新的研究報(bào)告了一項(xiàng)靶向menin的藥物revumenib的I/II期臨床試驗(yàn)，該藥物在68名對(duì)其他療法沒有反應(yīng)的急性白血病患者中使用。這項(xiàng)稱為AUGMENT-101研究的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在60名可以被評(píng)估的患者中，53%的患者對(duì)該藥物有反應(yīng)，30%的患者有完全反應(yīng)。

Armstrong說，“對(duì)于以前接受過幾次治療的急性白血病患者來說，這是一個(gè)非常令人鼓舞的結(jié)果。然而，在第二個(gè)治療周期后，一些患者確實(shí)對(duì)revumenib產(chǎn)生了抵抗性?！?/p>

在他們的第二項(xiàng)新的研究中，Armstrong和他的同事們尋求這種抵抗性的來源。

蛋白menin是細(xì)胞“表觀遺傳”機(jī)制的一個(gè)關(guān)鍵部分，用于開啟和關(guān)閉基因活動(dòng)。它與染色質(zhì)結(jié)合，并招募大型蛋白復(fù)合物加入。這些蛋白復(fù)合物收緊或放松DNA螺旋，改變?cè)摬课换虻幕钚运?。這些蛋白復(fù)合物中的一種關(guān)鍵蛋白是MLL1。

Armstrong說，“revumenib含有一種可以抑制menin和MLL1相互作用的小分子。AUGMENT臨床試驗(yàn)顯示，它可以在很高比例的患者中產(chǎn)生緩解?！?/p>

當(dāng)Armstrong和他的同事們分析一些對(duì)Revumenib產(chǎn)生抵抗性的患者的骨髓樣本時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)許多人發(fā)生了MEN1基因突變。這種突變導(dǎo)致蛋白menin的畸形版本，它不能很好地與revumenib結(jié)合，但卻能像以前一樣牢固地附著在MLL1上。隨著menin和MLL1重新開始相互作用，白血病細(xì)胞的生長重新開始。

Armstrong說，這一發(fā)現(xiàn)提供了“患者身上的正式證據(jù)，表明menin本身是AML這兩種亞型的有效治療靶標(biāo)”。

從某種意義上說，revumenib對(duì)白血病細(xì)胞起到了一種吐真劑的作用：通過將這些細(xì)胞置于壓力之下，該藥物促使它們透露出它們的生存策略之一。Armstrong說，“為了生存，這些細(xì)胞經(jīng)歷了如此多的麻煩來讓MEN1基因發(fā)生突變，這一事實(shí)有力地表明，我們發(fā)現(xiàn)了這些細(xì)胞真正依賴的靶標(biāo)?！?/p>

KMT2Ar PDX中menin抑制劑抵抗性的產(chǎn)生。圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05755-9。

他繼續(xù)說，revumenib能夠給白血病細(xì)胞帶來壓力，使其發(fā)生突變以保持生命力，這證明了該藥物的有效性?！斑@是第一次有一種靶向染色質(zhì)結(jié)合蛋白復(fù)合物的藥物被證實(shí)能給人類患者的癌癥帶來這種程度的壓力?！?/p>

Armstrong說，通過跟蹤急性白血病患者的MEN1和其他基因的突變產(chǎn)生，醫(yī)生可能能夠確定復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者。這樣的患者可能會(huì)從進(jìn)一步的治療中受益。發(fā)現(xiàn)MEN1突變是一種抵抗機(jī)制表明，特異性地靶向MENIN或其他染色質(zhì)相關(guān)蛋白的新藥物可能預(yù)防或延遲revumenib抵抗性，或者用于治療已經(jīng)對(duì)該藥物產(chǎn)生抵抗性的患者。

論文共同作者、丹娜-法伯癌癥研究所的Richard Stone博士說，“我們?nèi)缃駵?zhǔn)備擴(kuò)大這些結(jié)果的影響，進(jìn)行臨床試驗(yàn)，將revumenib與標(biāo)準(zhǔn)化療以及新型藥物相結(jié)合，這也是基于Armstrong博士所做的大量臨床前研究工作?！保?a >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Florian Perner et al. MEN1 mutations mediate clinical resistance to Menin inhibition. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05755-9.

Ghayas C. Issa et al. The menin inhibitor revumenib in KMT2A-rearranged or NPM1-mutant leukaemia. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05812-3.