 編者按 膽道惡性腫瘤（BTCs）通常按解剖部位分為膽囊癌、肝門(mén)部膽管癌、遠(yuǎn)端膽管癌和肝內(nèi)膽管癌（iCCA)。然而，從綜合組學(xué)分析中可以清楚地看到，每種類(lèi)型的BTCs都有其獨(dú)特的基因型和不同的腫瘤微環(huán)境。來(lái)自加拿大瑪格麗特公主癌癥中心的Jennifer Knox教授、Grainne O 'Kane教授、Cha Len Lee博士對(duì)BTCs的治療靶點(diǎn)及耐藥機(jī)制進(jìn)行了闡述。
肝內(nèi)膽管癌（iCCA)的發(fā)病率正在增加，部分原因是診斷方法的改進(jìn)。在iCCA患者人群中，主要是在小導(dǎo)管iCCA人群，可發(fā)現(xiàn)大多數(shù)可操作的基因改變，這些突變基因包括IDH1突變、FGFR2融合和幾種腫瘤不知情（Tumor-agnostic）的生物標(biāo)志物（圖1）。與大導(dǎo)管iCCA患者相比，這些患者的預(yù)后更佳，而大膽管iCCA突變譜類(lèi)似于肝外CCA（eCCA），以TP53失活突變和KRAS突變?yōu)橹鳌?/span>
圖1. 現(xiàn)有的可治療的BTC靶點(diǎn)及已知的耐藥突變 在臨床試驗(yàn)中，BTCs被分為一組。十多年來(lái)，順鉑聯(lián)合吉西他濱仍是晚期BTCs的一線標(biāo)準(zhǔn)治療[1]。2023年，基于TOPAZ-1試驗(yàn)結(jié)果，美國(guó)食品藥物管理局（FDA）度伐利尤單抗聯(lián)合順鉑和吉西他濱作為潛在的新標(biāo)準(zhǔn)治療方案。在TOPAZ-1試驗(yàn)中，與單獨(dú)順鉑聯(lián)合吉西他濱治療相比，度伐利尤單抗聯(lián)合順鉑和吉西他濱提供了總生存（OS）延長(zhǎng)1.3個(gè)月的額外益處（P=0.02）[2]。此外，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組的2年生存率也增加了一倍多（24.9% vs. 10.4%），從而強(qiáng)調(diào)了未來(lái)開(kāi)展研究以確定治療緩解的患者的重要性。組織的采集對(duì)于開(kāi)發(fā)生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的治療方法至關(guān)重要。在BTCs中，腫瘤組織的獲取極具挑戰(zhàn)性，液體活檢或循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）分析正成為一種越來(lái)越具有吸引力的診斷方法。 BTC的特定靶點(diǎn)  01  IDH1/2 突變和FGFR2融合 可以說(shuō)，基因型驅(qū)動(dòng)的治療在過(guò)去5年中取得了非常大的進(jìn)展，并強(qiáng)調(diào)了對(duì)所有患者進(jìn)行體細(xì)胞分析的必要性。15%～20%的iCCA患者可檢出IDH1突變，IDH1突變可導(dǎo)致R -2-羥戊二酸（R2HG）的產(chǎn)生，而R2HG是一種具有促進(jìn)致癌作用的腫瘤代謝產(chǎn)物，可支持免疫抑制性腫瘤微環(huán)境[3]。R2HG還能誘導(dǎo)“BRCA樣”表型，提示可能存在針對(duì)DNA損傷反應(yīng)的藥物（表1）[4-9]。 表1. 正在進(jìn)行的生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的BTC Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)
Ⅲ期ClarIDHy試驗(yàn)招募了187例先前接受過(guò)治療的IDH1突變iCCA患者，結(jié)果顯示，接受IDH1抑制劑ivosidenib治療組患者的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）為2.7個(gè)月，而安慰劑組為1.4個(gè)月（HR 0.37；95%CI：0.25~0.54；P<0.001)。重要的是，調(diào)整交叉治療后的總生存得到改善，與健康相關(guān)的生活質(zhì)量也有所提高[10]。令人失望的是，ivosidenib在iCCA中似乎具有細(xì)胞抑制作用（總緩解率[ORR]為2%)，存在發(fā)生早期耐藥的風(fēng)險(xiǎn)（圖1）。這一領(lǐng)域的藥物開(kāi)發(fā)主要集中在靶向多個(gè)IDH1/2突變的更有效的藥物以及組合策略上。 FGFR2融合于2013年被首次描述，截至2022年9月，已有3種FGFR抑制劑獲得FDA批準(zhǔn)。Pemigatinib（已獲歐洲藥品管理局批準(zhǔn)）和infigratinib是靶向FGFR1至FGFR3的選擇性可逆性FGFR2抑制劑，但對(duì)FGFR4的抑制活性較弱[11, 12]，制造商將不再生產(chǎn)Infigratinb。Futibatinib是一種靶向FGFR1至FGFR4的不可逆的FGFR抑制劑，于2022年9月獲得FDA批準(zhǔn)[13]。 FGFR2融合往往與KRAS/BRAF突變不同時(shí)存在，但可與IDH1突變共同發(fā)生。靶向FGFR2融合的治療ORR約為20%～40%，中位PFS為5～9個(gè)月（表2）[10-27]。這些藥物的副作用包括高磷血癥、手足綜合征、指甲變化、輕度胃腸不適和眼病。與其他實(shí)體腫瘤的情況一樣，對(duì)這些酪氨酸激酶抑制劑的原發(fā)和獲得性耐藥比較常見(jiàn)。研究人員已經(jīng)證實(shí)FGFR2含有一種門(mén)控突變以及多克隆FGFR2突變[28,29]。有趣的是，在ESMO 2022年會(huì)上公布的REFOCUS試驗(yàn)顯示，17例患者接受所推薦的RLY-4008的Ⅱ期劑量治療，其ORR為88%[21] 。RLY-4008是一種高選擇性和不可逆的FGFR抑制劑，靶向FGFR2融合和耐藥機(jī)制，進(jìn)一步的數(shù)據(jù)有待公布[21]。FGFR抑制劑目前正在一線治療中接受評(píng)估（表1）[4-9]。 表2. 可采用FDA批準(zhǔn)的二線藥物治療的生物標(biāo)志物
02 HER2 在大約10%的eCCA和高達(dá)15%的膽囊癌（GBC）中可以發(fā)現(xiàn)HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)。由于eCCA/GBC中缺乏可操作的突變，因此，確定患者是否HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)非常重要。許多靶向HER2的療法已經(jīng)在BTCs相關(guān)試驗(yàn)中得到評(píng)估，其中包括帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗作為MyPathway Ⅱ期試驗(yàn)的一部分。該試驗(yàn)顯示，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療的ORR為23%[22]。然而，也許比這更令人興奮的是靶向HER2的雙特異性zanidatamab的開(kāi)發(fā)，zanidatamab治療的Ⅰ期試驗(yàn)（NCT02892123）顯示其ORR為47%[30]。Ⅱ期HERIZON-BTC-01試驗(yàn)業(yè)已完成（NCT04466891）。在HERB試驗(yàn)中，Trastuzumab deruxtecan已在所有瘤種中顯示出良好前景，ORR為36.4%[23]。 03  BTCs中的腫瘤不知情 （Tumor-uninformed） 生物標(biāo)志物 在精準(zhǔn)腫瘤學(xué)領(lǐng)域，已有多個(gè)基于腫瘤不知情的生物標(biāo)志物的藥物獲批。ROAR試驗(yàn)評(píng)估了達(dá)拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）在BRAF V600E突變的BTCs中的療效，ORR為51%，PFS為9個(gè)月[14]。FDA已批準(zhǔn)dabrafenib聯(lián)合trametinib用于所有攜帶BRAF V600E突變的實(shí)體腫瘤治療。具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和/或高腫瘤突變負(fù)擔(dān)（>10 mut/mb）的BTCs患者是PD-1抑制劑治療的候選人群，可能占所有病例的比例不到5%。NTRK和RET融合同樣代表了腫瘤不知情的生物標(biāo)志物，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)拉羅替尼（Larotrectinib）、恩曲替尼（Entrectinib）以及selpercatinib用于該類(lèi)腫瘤患者的治療。 04 其他預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物 所報(bào)道的BTCs的其他融合基因包括ROS1/ALK和NRG1，所有這些都有可及的治療方法。BRCA相關(guān)或同源重組缺陷的BTCs不常見(jiàn)，這類(lèi)BTCs類(lèi)似于其他腫瘤類(lèi)型，可能從鉑類(lèi)或PARP抑制劑治療中獲益。Adagrasib（阿達(dá)拉西布）是一種KRAS G12C共價(jià)抑制劑，在含有這種罕見(jiàn)突變等位基因的胰腺癌和膽道癌中顯示出良好前景，RAS特異性和泛RAS抑制劑的開(kāi)發(fā)已經(jīng)取得了巨大進(jìn)展[26]。 未來(lái)機(jī)遇 BTCs已被廣泛定義為一種免疫“冷”腫瘤，在BTCs治療中需要精確的免疫腫瘤學(xué)方法的生物標(biāo)志物。綜合分析表明，在西方和亞洲的BTCs人群中都有炎癥聚集，這或許可以預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療反應(yīng)[31,32]。值得注意的是，GBC可能比iCCA更容易有炎癥反應(yīng)，癌基因驅(qū)動(dòng)的iCCA毫無(wú)疑問(wèn)具有較低的免疫細(xì)胞負(fù)擔(dān)。多項(xiàng)正在進(jìn)行的試驗(yàn)正在評(píng)估免疫檢查點(diǎn)抑制劑組合在BTCs中的療效。 未來(lái)我們將會(huì)看到更多的使用ctDNA來(lái)識(shí)別靶點(diǎn)，而且可能更早地識(shí)別BTCs治療的靶點(diǎn)。值得注意的是，如果不使用合適的平臺(tái)，FGFR2融合可能更難在ctDNA中識(shí)別[33]。更重要的是，ctDNA允許我們跟蹤其克隆進(jìn)展隨時(shí)間推移的變化，并可能成為基于耐藥性改變的出現(xiàn)而進(jìn)行順序治療的一種途徑。 總結(jié) 鑒于高達(dá)50%的膽道惡性腫瘤（BTCs）患者具有可操作的體細(xì)胞突變，腫瘤或液體活檢應(yīng)常規(guī)用于BTCs。三種FGFR2抑制劑和一種IDH1抑制劑已獲得美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于BTCs的治療。BTCs靶向治療耐藥極其常見(jiàn)，為取得BTCs治療的更大進(jìn)展，需要更有效的藥物以及組合或序貫治療策略。了解與不同分子譜相關(guān)的腫瘤微環(huán)境可能有助于開(kāi)發(fā)新的免疫治療策略。 參考文獻(xiàn) （上下滑動(dòng)查看） 1.Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al; ABC-02 Trial Investigators. 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