我們昨天說了冠昊生物的干細(xì)胞研究，但是國內(nèi)還有一家藥企比冠昊生物研究的還要深，就是九芝堂，這幾天獲得了華泰證券、工銀瑞信等11家機(jī)構(gòu)調(diào)研。干細(xì)胞是一種可以自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞。在一定條件下，它可以分化成多種功能細(xì)胞。作為一種未充分分化，尚不成熟的細(xì)胞，干細(xì)胞具有再生各種組織器官和人體的潛在功能，所以也被叫做萬能細(xì)胞。目前干細(xì)胞治療主要被應(yīng)用于心血管病、自體免疫疾病、骨骼及軟骨修復(fù)等領(lǐng)域，在罕見病領(lǐng)域具備治療潛力。目前臨床應(yīng)用最廣的是移植技術(shù)，以造血干細(xì)胞移植治療方式較為成熟，部分發(fā)達(dá)國家已進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞移植，間充質(zhì)干細(xì)胞有望進(jìn)入廣泛臨床應(yīng)用。九芝堂在2018年時，就利用并購基金（雍和啟航）投資干細(xì)胞項目，早在兩年前，九芝堂美科就和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院簽署了臨床試驗合作協(xié)議，開始了我國第一個進(jìn)口干細(xì)胞新藥臨床試驗，試驗的適應(yīng)癥是缺血性卒中。針對腦卒中這種疾病，干細(xì)胞療法已經(jīng)有了不少突破，clinicaltrials網(wǎng)站顯示，眾多藥企進(jìn)行將近六十項干細(xì)胞治療缺血性腦卒中的I、II、III期臨床試驗59項，這里Stemedica公司和九芝堂美科的臨床試驗也身在其中。美國Stemedica 公司在低氧環(huán)境下的干細(xì)胞擴(kuò)增技術(shù)優(yōu)秀，公司成立九芝堂美科（北京）在國內(nèi)獨家承接其干 細(xì)胞分離純化、體外擴(kuò)增培養(yǎng)等生產(chǎn)技術(shù)以及干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化經(jīng)驗，推進(jìn)產(chǎn)業(yè)化。

　　美國Stemedica公司的優(yōu)勢是它已經(jīng)經(jīng)過美國聯(lián)邦政府許可和通過cGMP認(rèn)證的，主業(yè)就是研究同種異體成人干細(xì)胞及相關(guān)衍生品的研發(fā)、生產(chǎn)和臨床。而九芝堂的旗下基金持有其部分股權(quán)。Stemedica曾于國際卒中領(lǐng)域?qū)I(yè)期刊《Stroke》上登錄了其在美國完成的使用ithMSC治療缺血性腦卒中的I/IIa期臨床試驗結(jié)果。結(jié)果顯示ithMSC治療安全性良好，經(jīng)ithMSC治療的患者在精神狀態(tài)、抑郁程度、生活自理能力等均取得顯著性改善，初步證明了干細(xì)胞治療的有效性。

　　目前九芝堂的北京美科的缺血耐受人同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性腦卒中的臨床試驗順利開展，臨床一期試驗全部病人已入組完成，入組受試人員無藥物相關(guān)不良事件報告。另外，干細(xì)胞治療罕見病的臨床前研究也在加快推進(jìn)。

　　Stemedica有些自己的專利和項目，還有成體系的成藥設(shè)備，和九芝堂合作之后，九芝堂就有了更多的優(yōu)勢，已經(jīng)可以研發(fā)干細(xì)胞和生產(chǎn)干細(xì)胞產(chǎn)品，而不僅僅是藥物研發(fā)干細(xì)胞，有的藥企只有研發(fā)的能力，但是沒有生產(chǎn)的能力，干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)由干細(xì)胞采集與存儲、干細(xì)胞制劑生產(chǎn)研究和臨床治療與應(yīng)用3部分組成。我國目前有140多家干細(xì)胞相關(guān)企業(yè)，絕大部分是進(jìn)行采集存儲和干細(xì)胞制劑生產(chǎn)研究的，臨床應(yīng)用以及生產(chǎn)類藥企很少。九芝堂美科已在北京大興生物醫(yī)藥基地建成北京市首個符合中國、美國和歐盟 cGMP 標(biāo)準(zhǔn)的大規(guī)模同種異體干細(xì)胞研發(fā)生產(chǎn)基地。這里，九芝堂就多了一項能力。

　　對于干細(xì)胞研究，九芝堂和stemedica能力都不錯，之前一家mesoblast也是研究干細(xì)胞的，而有一項三期臨床失敗項目，就是九芝堂與我國申請的缺血性腦卒中對癥項目。

　　現(xiàn)在研究干細(xì)胞的藥企有很多，也有很多臨床試驗，但是多數(shù)是一期臨床，不是質(zhì)疑干細(xì)胞的安全性，而是干細(xì)胞的療效研究還不是很確定，藥企們也只是試著研發(fā)，一點點的往前推動，只有等到累積了一些療效數(shù)據(jù)做支撐，才會有更多的二期三期臨床試驗跟上來，現(xiàn)在我國做干細(xì)胞的藥企不是特別多，這個領(lǐng)域算是剛剛起步剛剛發(fā)展，九芝堂算是做的比較快的了。由于九芝堂已經(jīng)深度介入干細(xì)胞領(lǐng)域，即使這個臨床試驗效果不好，應(yīng)該也不會放棄之后的研究，可能還會申報第二個第三個臨床產(chǎn)品。

九芝堂的本業(yè)

　　九芝堂是一家中藥企業(yè)，打造了六味地黃丸、驢膠補(bǔ)血顆粒、阿膠、安宮牛黃丸和足光散這些過億的藥品，2020年九芝堂的疏血通注射液、六味地黃丸、驢膠補(bǔ)血顆粒、阿膠、安宮牛黃丸、足光散這幾個產(chǎn)品實現(xiàn)銷售收入過億元，其中安宮牛黃丸銷售收入同比增長44%，疏血通注射液銷售收入同比增長14.54%。六味地黃丸銷量是三個多億，驢膠補(bǔ)血顆粒是兩個多億，差不多二十年的時間里，這幾款產(chǎn)品的銷量一直是這樣。2021年疏血通注射液、六味地黃丸、驢膠補(bǔ)血顆粒、阿膠、安宮牛黃丸、足光散營收同樣是過億元，其中安宮牛黃丸銷售收入同比增長22%。這幾款藥品里安宮牛黃丸賣得挺好，增長比較快，2018年至2020年每年同比增長約50%，在2004年就賣了兩個多億的六味地黃丸和驢膠補(bǔ)血顆粒，至今的銷量也比較穩(wěn)定，好像也沒有什么大的增長。

　　疏血通曾經(jīng)賣得好的時候能賣到十幾億元，一般的時候也能銷售到六七億元。在驢膠補(bǔ)血顆粒、阿膠產(chǎn)品上，原本九芝堂是外采原材料，后來隨著安宮牛黃丸的投產(chǎn)，就不外采阿膠原料了，不外采之后，成本下來了，阿膠賣上了上億元，根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，九芝堂的阿膠產(chǎn)品市場占有率排名第三，在市場表現(xiàn)還不錯。驢膠補(bǔ)血顆粒占據(jù)市場首位，驢膠補(bǔ)血顆粒是九芝堂圍繞阿膠開發(fā)出的補(bǔ)血類產(chǎn)品。

　　同時九芝堂也有補(bǔ)腎固齒丸、小金丸、逍遙丸、杞菊地黃丸、歸脾丸、補(bǔ)中益氣丸、斯奇康、裸花紫珠片等第二梯隊產(chǎn)品，孵化獨家、特色的阿珍養(yǎng)血口服液、補(bǔ)腎填精口服液、生發(fā)丸、健肺丸、喉炎丸等第三梯隊產(chǎn)品。這些產(chǎn)品營收不大。在中藥市場上，九芝堂有地位，但好像也比過同仁堂這類影響力更大的藥企，所以九芝堂屬于什么藥都做，做中藥也做創(chuàng)新，在中藥不好賣的時候抓創(chuàng)新。

中藥不好賣的時候走創(chuàng)新道路

　　九芝堂除了傳統(tǒng)產(chǎn)品，也有干細(xì)胞、YB209、YB211、YB001、REMD477等新藥產(chǎn)品。像REMD-477是目前世界首例研發(fā)的針對G蛋白偶聯(lián)受體的臨床分子，同時也是第一個獲得 FDA 批準(zhǔn)進(jìn)行糖尿病臨床試驗的胰高血糖素受體的抗體藥物，目前九芝堂旗下的REMD-477已在美國完成1型糖尿病臨床II期全部病人入組及用藥階段的工作。九芝堂的參股公司科信美德的胰高血糖素受體的抗體藥物 Volagidemab（REMD-477 項目） 這個藥可能市場不大，因為這款藥的適應(yīng)癥是針對1型糖尿病患者，糖尿病患者里大部分是2型病人，1型糖尿病人不多，同時，九芝堂的這款藥是輔助用藥，不能完全代替胰島素來使用，此外，九芝堂也在研究新藥，像甲肝和乙肝領(lǐng)域，但是好像沒有什么產(chǎn)品出來。

　　開展創(chuàng)新藥抗凝一類新藥LFG項目，LFG項目已先后獲得美國和中國的臨床試驗批準(zhǔn)，LFG項目是從海洋生物海參中提取的天然巖藻糖化糖胺聚糖，經(jīng)半合成結(jié)構(gòu)修飾得到的一種全新結(jié)構(gòu)，全新靶點的新型低分子抗凝藥物，突破了現(xiàn)有抗凝藥物存在的嚴(yán)重出血危險技術(shù)難題，安全性顯著提高。

　　另外還有YB209項目，抗凝藥是臨床防治靜脈血栓的柱石，盡管新型抗凝藥物研發(fā)不斷取得積極進(jìn)步，但如何避免嚴(yán)重出血危險仍未取得突破性進(jìn)展。天然來源的巖藻糖化糖胺聚糖具有抑制內(nèi)源性因子X酶(iXase)相關(guān)的強(qiáng)效抗凝活性，研究上以天然FG為先導(dǎo)化合物，基于其系統(tǒng)的化學(xué)和藥理學(xué)研究，并經(jīng)細(xì)致的成藥性分析，選擇以YB209為目標(biāo)成分，聯(lián)合九芝堂下屬的友博藥業(yè)開展其新藥研發(fā)工作。臨床前研究顯示，YB209為強(qiáng)效和選擇性的iXase抑制劑，具有相對于現(xiàn)有臨床抗凝藥的顯著的低出血傾向的強(qiáng)效抗血栓活性特點。YB209具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)，其化合物、制備方法及臨床用途等核心技術(shù)均已申請國內(nèi)和國際發(fā)明專利并獲授權(quán)。

　　理論上LFG項目和YB209項目都不錯，但是后期臨床進(jìn)度不好預(yù)估，甚至是后期成本也會很大，比如LFG對應(yīng)的是來自于豬小腸的肝素鈉，肝素鈉已經(jīng)大規(guī)模應(yīng)用了，九芝堂的LFG研究要涉及從海參里提取原料，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示要有很多的海參才能出一點原料，海參含有5%的寡糖含量，5%的寡糖含量中有3萬多個分子量，不過想打造能注入人體的抗凝鈉鹽，分子量要少于五千，說明后續(xù)還有很多步驟的分離和提純，原材料貴，制造工藝復(fù)雜，同時，還要考慮抗凝效果和安全性，想要好的效果那么分子量得達(dá)到五千以上，也要兼顧會不會達(dá)到低出血的效果，要控制出血性，就必須分子量越低越好，低到三千。所以，這幾點都要兼顧，使得研究過程變得緩慢。LFG研究進(jìn)展什么時候能出來也不知道。

　　LFG項目YB209項目都是比較考驗藥企綜合實力的研究，現(xiàn)在進(jìn)入了臨床，但是什么時候上市還不知道，不知道九芝堂會怎么處理成本和安全性的問題。

　　總結(jié)來看，除了六味地黃丸、驢膠補(bǔ)血顆粒、阿膠、安宮牛黃丸等主要的藥品外，對比糖尿病領(lǐng)域，干細(xì)胞研究應(yīng)該會更有希望。

　　呂長順（凱恩斯） 證書編號：A0150619070003。【以上內(nèi)容僅代表個人觀點，不構(gòu)成買賣依據(jù)，股市有風(fēng)險，投資需謹(jǐn)慎】