幾千年來，人們從未停止過對青春永駐，長生不老夢想的追求。1546年，畫家盧卡斯·克拉納赫畫出了一幅展現(xiàn)人們這一夢想的畫作———青春的泉水。當(dāng)一群年老體衰的老人進(jìn)入這泉水，趟過去，從右邊登上岸時已經(jīng)恢復(fù)了青春的模樣。

德國畫家 Lucas Cranach 的畫作———青春的泉水

這等返老還童的神奇夢想真的有可能實現(xiàn)嗎？答案是有可能！干細(xì)胞技術(shù)就是打開這扇門的鑰匙！人的生命是由最薄弱的人體環(huán)節(jié)決定的。比如，很多人死于心臟病，這些病人的其他器官健康無損，可生命就此終了了，這是何等可惜。那我們是否可以像給汽車更換輪胎一樣，給人也換個健康的器官呢？干細(xì)胞的研究目的就是為了解決其中的根本原理，將夢想變成現(xiàn)實，造福人類。

干細(xì)胞于1999年和2000年兩度榮獲《科學(xué)》雜志當(dāng)年世界十大科學(xué)成就之首

干細(xì)胞 (stem cell)，“干”意指“起源”，就像樹干一樣可以長出樹杈、樹葉，并開花結(jié)果。醫(yī)學(xué)上也稱其為“萬用細(xì)胞”，是因為它有兩個重要特征：一是高度的自我更新或自我復(fù)制能力，二是能夠分化成多種類型的成熟細(xì)胞。

干細(xì)胞原理的示意圖

干細(xì)胞的家族非常龐大，根據(jù)發(fā)育的潛能，干細(xì)胞可以分為全能性干細(xì)胞、多能性干細(xì)胞、單能性干細(xì)胞。全能干細(xì)胞，顧名思義，具有分化成完整個體的分化能力，最出名的便是受精卵。而多能干細(xì)胞只能分化成構(gòu)成個體的部分種類細(xì)胞，沒有形成完整個體的能力，如造血干細(xì)胞可以分化出多種血細(xì)胞，但是不能分化出造血系統(tǒng)以外的其他細(xì)胞。單能干細(xì)胞的能力確實有受到限制，只能單一方向分化，形成一種終末細(xì)胞。

根據(jù)細(xì)胞的發(fā)育階段，干細(xì)胞可以分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞能被誘導(dǎo)分化成三胚層的任意細(xì)胞，也是真正意義上的“萬用細(xì)胞”，但它不具有形成胚外組織（如胎盤）的能力。成體干細(xì)胞則具有有限的自我更新和分化能力，如間充質(zhì)干細(xì)胞，在自身免疫性疾病以及各種替代治療等方面具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

干細(xì)胞家族思維導(dǎo)圖

iPS技術(shù)的探索過程

2006年日本京都大學(xué)Shinya Yamanaka在世界著名學(xué)術(shù)雜志《細(xì)胞》上率先報道了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的研究。他把Oct3/4, Sox2, c-Myc和Klf4這四種轉(zhuǎn)錄因子基因克隆入病毒載體，然后引入小鼠成纖維細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)其發(fā)生轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生的iPS細(xì)胞在形態(tài)、基因和蛋白表達(dá)、表觀遺傳修飾狀態(tài)、細(xì)胞倍增能力、類胚體和畸形瘤生成能力、分化能力等方面都與胚胎干細(xì)胞相似。

2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予英國醫(yī)學(xué)教授約翰·格登和日本醫(yī)學(xué)教授山中伸彌

胚胎干細(xì)胞能分化出具有明顯的自發(fā)性活動特性的其他各類細(xì)胞。但現(xiàn)在無需人體胚胎，只需取得人體皮膚，培養(yǎng)皮膚細(xì)胞，篩選出其中的成纖維細(xì)胞，再通過誘導(dǎo)和重編程就能得到多功能干細(xì)胞，從而實現(xiàn)細(xì)胞命運(yùn)的逆轉(zhuǎn)，進(jìn)一步可以分化出表皮細(xì)胞，肌肉細(xì)胞，血液細(xì)胞，干細(xì)胞，神經(jīng)元細(xì)胞等。

iPS技術(shù)的簡要思路

山中伸彌首先發(fā)現(xiàn)在肝臟中過表達(dá)APOBEC1可以使小鼠的血脂降下來，但是有個嚴(yán)重的副作用，就是會引發(fā)肝癌。后來他發(fā)現(xiàn)了名為 NAT1 (Novel APOBEC1 Target1) 的基因，并且NAT1 基因在胚胎干細(xì)胞中發(fā)揮著非常重要的作用。于是他嘗試繁殖大量敲除NAT1基因的小鼠，出人意料的是，Nat1敲除后，純合子小鼠在胚胎發(fā)育早期就死了，根本無法觀察到成鼠是否得腫瘤。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在體外敲除Nat1的胚胎干細(xì)胞無法像正常干細(xì)胞一樣分化。山中伸彌對此產(chǎn)生疑惑，他決定反其道而行，開始嘗試是否能實現(xiàn)細(xì)胞的逆分化——讓分化的成體細(xì)胞變回多能干細(xì)胞。

第一步是找到盡可能多的、類似于Nat1的干性維持因子，從而鑒定出一系列的在胚胎干細(xì)胞特異表達(dá)的基因。山中伸彌初步找到Fbx15因子，雖然它不是維持胚胎干細(xì)胞的干性因子，但是Fbx15敲除鼠卻提供了一個很好的篩選誘導(dǎo)干細(xì)胞的系統(tǒng)！

Fbx15篩選過程

除了擁有了Fbx15敲除鼠的篩選系統(tǒng)，根據(jù)已經(jīng)公開的胚胎干細(xì)胞表達(dá)的基因數(shù)據(jù)庫，山中伸彌積累了他鑒定的加上文獻(xiàn)報道的24個維持因子。

在最開始的階段，山中伸彌和他的學(xué)生高橋和利把這些候補(bǔ)基因一個一個地在皮膚中過表達(dá)，但是無論哪種情況，都沒有出現(xiàn)胚胎干細(xì)胞的特征。他們雖感到沮喪，但是至少知道了單個的后補(bǔ)基因是無法制成胚胎干細(xì)胞的。

后來高橋和利大膽提出，決定把24個病毒混合起來同時感染細(xì)胞，然后用減法逐一篩選，經(jīng)過這般培養(yǎng)，培養(yǎng)板上竟然出現(xiàn)了十幾個誘導(dǎo)出來的多能干細(xì)胞，一個劃時代的發(fā)現(xiàn)誕生了。

關(guān)鍵實驗取得突破以后，高橋和利的任務(wù)便是每次去掉一個病毒，把剩下的23個病毒混合感染成體細(xì)胞，鑒別出哪一些因子是誘導(dǎo)干細(xì)胞所必需的。最后他鑒定出了四個明星因子：Oct3/4, Sox2, c-Myc,和 Klf4。這四個因子在成纖維細(xì)胞中過表達(dá)，就足以把它逆轉(zhuǎn)為多能干細(xì)胞。他們通過一系列的指標(biāo)，比如基因表達(dá)譜，分化潛能等，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞在相當(dāng)大的程度上與胚胎干細(xì)胞相似。

已有研究證明，皮膚細(xì)胞可以逆分化成胚胎干細(xì)胞

篩選鑒定出的四個因子

iPS技術(shù)的問世階段

2006年，山中伸彌和高橋和利在世界著名學(xué)術(shù)雜志《細(xì)胞》上率先報道了這項iPS技術(shù)。

Generation of iPS Cells from MEF Cultures via 24 Factors

2007年，山中伸彌在人的細(xì)胞中同樣實現(xiàn)了細(xì)胞命運(yùn)的逆轉(zhuǎn)，美國科學(xué)家James Thomson實驗室也報道了自己的研究成果，宣布他們成功制造出人類iPS細(xì)胞。雖然兩個團(tuán)隊使用不同的因子實現(xiàn)了他們的壯舉，但4個因子中有2種是共同的，他們兩人都已經(jīng)邁出了關(guān)鍵的一步。

由此可見，獨立且重復(fù)的試驗，是對科學(xué)成果最權(quán)威的認(rèn)可！

人的皮膚細(xì)胞也可以誘導(dǎo)成為iPS細(xì)胞

iPS技術(shù)遍地開花

多能誘導(dǎo)干細(xì)胞技術(shù)在再生醫(yī)學(xué)上的運(yùn)用，如用iPS細(xì)胞進(jìn)行自體定制醫(yī)療。制作自己的皮膚、血液來源的iPS細(xì)胞，讓其向目標(biāo)細(xì)胞分化。因為是自體細(xì)胞，不會引起免疫排斥反應(yīng)，但目前有不能應(yīng)對急性病、創(chuàng)傷的缺點。

用iPS 細(xì)胞自體定制醫(yī)療

多能誘導(dǎo)干細(xì)胞技術(shù)也作為病理生理學(xué)和藥理學(xué)工具，iPS細(xì)胞有很多可能的臨床應(yīng)用。人類iPS細(xì)胞不僅可以作為醫(yī)用移植的來源，某些疾病患者來源的iPS細(xì)胞制成之后也可以用于病情分析、毒性試驗、開發(fā)新藥篩選等用途。與醫(yī)療應(yīng)用必須確保徹底的安全性相對應(yīng)，作為研究工具的iPS細(xì)胞追求的是均一性。

iPS細(xì)胞有可能的臨床應(yīng)用

結(jié)語

愛因斯坦曾指出：“科學(xué)的不朽榮譽(yù)，在于它通過對人類心靈的作用，克服了人們在自己面前和在自然面前的不安全感”。干細(xì)胞在我們時代的意義，就是讓人們逐步戰(zhàn)勝之前認(rèn)為無法戰(zhàn)勝的疾病，同時又在科學(xué)階梯上，輔助著其他科學(xué)和技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展，共同讓科技達(dá)到更高的水平而克服人類的不安全感