細(xì)胞周期素依賴性激酶（CDKs）家族可以控制細(xì)胞分裂的過程，其中CDK4/6可以通過與細(xì)胞周期蛋白cyclin D形成復(fù)合物，使Rb蛋白磷酸化失活，釋放E2F轉(zhuǎn)錄因子，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖²。HR+乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與cyclin D和CDK4/6的過度表達(dá)密切相關(guān)，因此CDK4/6抑制劑可通過高效精準(zhǔn)地抑制乳腺癌細(xì)胞中CDK4/6激酶活性，阻斷細(xì)胞周期從G1期到S期的進(jìn)程，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。同時，CDK4/6抑制劑抑制上游雌激素受體信號通路的表達(dá)，與內(nèi)分泌治療之間存在協(xié)同增效的作用，達(dá)到延緩和逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥效果³。

國內(nèi)外指南指出，對于絕經(jīng)前的晚期HR+患者，可以考慮在卵巢功能抑制（OFS）的基礎(chǔ)上采取和絕經(jīng)后患者類似的治療手段。CDK4/6抑制劑作為HR+患者晚期一線用藥，在聯(lián)合芳香化酶抑制劑(AI)還是聯(lián)合氟維司群之間何者更優(yōu)目前尚無定論，但聯(lián)合內(nèi)分泌治療已確證可以取得更好的療效。目前國內(nèi)外獲批用于治療HR+乳腺癌的CDK4/6抑制劑包括瑞波西利、哌柏西利、阿貝西利和達(dá)爾西利。

瑞波西利的往期研究奠定了其聯(lián)合內(nèi)分泌治療在絕經(jīng)后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一線應(yīng)用的基礎(chǔ)^4,5。近期，MONALEESA-7研究進(jìn)一步證實了瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療對絕經(jīng)前及圍絕經(jīng)期HR+/HER2-患者一線使用改善患者生存的效果，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）較內(nèi)分泌治療獲得改善，23.8個月 vs 13.0個月（HR 0.55, 95% CI 0.44-0.69; P<0.0001）⁶，中位總生存期（mOS）也獲得延長，58.7個月vs 48.0 個月（HR 0.76; 95% CI, 0.61-0.96），是絕經(jīng)前及圍絕經(jīng)期僅有的總生存改善的臨床研究結(jié)果⁷。在此基礎(chǔ)上，邵志敏教授于2022年ESMO ASIA大會口頭報告了上述研究的中國橋接試驗——CLEE011A2206研究，其中絕經(jīng)前隊列顯示，瑞波西利聯(lián)合AI及OFS較內(nèi)分泌治療mPFS為27.6個月vs.14.7個月（HR 0.672, 95%CI 0.448-1.009），初步驗證了瑞波西利適合我國患者⁸。此外，瑞波西利開啟了首個針對伴內(nèi)臟危象或者疾病進(jìn)展迅速的絕經(jīng)前及圍絕經(jīng)期HR+/HER2-乳腺癌一線治療的研究RIGHT Choice，該研究顯示瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療較化療改善患者mPFS 24.0個月vs 12.3個月，（HR=0.54；95% CI: 0.36-0.79；P=0.007），取得重大突破⁹。

哌柏西利一線應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)源自Ⅱ期PALOMA-1研究、Ⅲ期PALOMA-2研究。PALOMA-2研究顯示，對于絕經(jīng)后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，哌柏西利聯(lián)合來曲唑較來曲唑單藥可改善患者mPFS 24.8個月vs 14.5個月 (HR 0.58, 95% CI 0.46-0.72; P＜0.001)¹⁰，但22年ASCO公布的90個月隨訪結(jié)果顯示其未能改善mOS 53.9個月vs 51.2個月（HR 0.956 ; 95% CI 0.777-1.177; 單側(cè)P = 0.3378)¹¹。

此外，阿貝西利一線探索的Monarch-3 研究中期分析尚未觀察到顯著OS獲益，仍需進(jìn)一步隨訪予以確證¹²。而達(dá)爾西利則基于DAWNA-1研究獲批用于HR+/HER2-乳腺癌患者二線治療¹³，進(jìn)軍一線也需更多探索。

由此可見，在HR+/HER2-晚期乳腺癌的一線治療中，CDK4/6抑制劑的問世為我國患者帶來了更多選擇。其中瑞波西利突破性的獲得了乳腺癌領(lǐng)域具有顯著意義的最長OS，超過5年，并率先在絕經(jīng)前/圍術(shù)期以及伴內(nèi)臟危象患者群中取得進(jìn)展，將為患者爭取更多獲益。

CDK4/6抑制劑之間的不良反應(yīng)類型有所不同。根據(jù)既往Ⅲ期研究數(shù)據(jù)顯示，瑞波西利、哌柏西利與達(dá)爾西利的不良反應(yīng)譜相似，最常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少。而阿貝西利則不同，最常見不良反應(yīng)為腹瀉。阿貝西利或瑞波西利都可能出現(xiàn)3～4級的肝轉(zhuǎn)氨酶升高，阿貝西利或達(dá)爾西利均會導(dǎo)致10%～20%的患者血清肌酐水平升高，此外阿貝西利會使5%患者出現(xiàn)靜脈栓塞。瑞波西利與達(dá)爾西利會使7%～10%的患者出現(xiàn)QT間期延長。達(dá)爾西利獨(dú)有的對血糖、血脂的不良影響也需要關(guān)注。雖然CDK4/6抑制劑治療相關(guān)的間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease, ILD)或肺炎發(fā)生率較低，但因其危險性較高，仍需要關(guān)注及隨訪。

對于常見的CDK4/6抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)，臨床的應(yīng)對手段較為成熟。2021年由徐兵河院士主導(dǎo)編纂的《CDK4/6抑制劑治療激素受體陽性人表皮生長因子受體2陰性晚期乳腺癌的臨床應(yīng)用共識》對常見不良反應(yīng)干預(yù)手段予以明確指導(dǎo)，為臨床安全平穩(wěn)的使用CDK4/6抑制劑帶來了強(qiáng)大助力³。

CDK4/6抑制劑使用期間發(fā)生不良反應(yīng)的管理及干預(yù)措施³

由于CDK4/6抑制劑藥物存在上述不良反應(yīng)的差異，對肝腎功能、心臟功能等帶來的影響不同，特殊人群用藥應(yīng)根據(jù)藥物說明書執(zhí)行^3,15。

基于CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療方案的優(yōu)秀治療效果和良好的安全性，其已成為國內(nèi)外指南推薦用于一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案。隨著越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)涌現(xiàn)，以CDK4/6抑制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療模式正逐步向絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期患者、早期HR+乳腺癌患者、伴高危因素乳腺癌患者擴(kuò)展，版圖日益擴(kuò)大。然而在臨床實踐中，面對種類繁多的CDK4/6抑制劑，臨床醫(yī)生更應(yīng)謹(jǐn)慎以待，遵循好藥先用的原則，一線優(yōu)選能夠為患者帶來最高生存獲益的治療方案。與此同時，因為不同的CDK4/6抑制劑的副作用不同，適用的特殊人群也有所差別，故而需要注意患者是否存在基礎(chǔ)疾病或用藥風(fēng)險，為患者提供最適合的治療手段。

MCC號KIS2302970有效期2024-02-13，資料過期，視同作廢。