淋巴腫瘤系列指南與專家共識|李小秋教授：淋巴組織腫瘤病理規(guī)范化診斷標(biāo)準(zhǔn)

小小竹排江中游 2023-02-15 發(fā)布于黑龍江

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為進(jìn)一步讓中國血液腫瘤醫(yī)生更加系統(tǒng)地理解與使用指南與專家共識，中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會特邀請本次指南與共識執(zhí)筆專家進(jìn)行內(nèi)容解讀，聯(lián)合CCMTV臨床醫(yī)學(xué)頻道共同推出，將錄制內(nèi)容錄制成系列視頻教材，供國內(nèi)血液腫瘤醫(yī)生學(xué)習(xí)參考，提升臨床技能。內(nèi)容微信端推送時(shí)間為每周三和周五，期待您的關(guān)注！

本期內(nèi)容由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李小秋教授為我們分享淋巴組織腫瘤病理規(guī)范化診斷標(biāo)準(zhǔn)，周五山東省腫瘤醫(yī)院李增軍教授帶來慢性BLPD的鑒別診斷，歡迎大家關(guān)注瀏覽~

主要診斷術(shù)語

淋巴瘤：

也稱惡性淋巴瘤，是淋巴細(xì)胞及其前體細(xì)胞克隆性增生而形成的一類惡性實(shí)體腫瘤。淋巴瘤可原發(fā)于淋巴結(jié)、結(jié)外組織與器官；因淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫系統(tǒng)的主要成分，故淋巴瘤也是機(jī)體免疫系統(tǒng)的免疫細(xì)胞發(fā)生的一類惡性腫瘤；發(fā)生腫瘤性增殖的細(xì)胞有淋巴細(xì)胞（B細(xì)胞、T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞）及其前體細(xì)胞等。

淋巴組織腫瘤：

淋巴細(xì)胞（包括淋巴瘤和淋巴細(xì)胞性白血?。┖土馨徒M織中其他細(xì)胞（如：組織細(xì)胞、Langerhans細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等）來源的腫瘤。

淋巴瘤類型：

國內(nèi)主要的淋巴瘤類型包括：B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤約占66%，T細(xì)胞、NK細(xì)胞的非霍奇金淋巴瘤約占21%，霍奇金淋巴瘤占9%，還有少數(shù)病例不能分類。根據(jù)亞型分析，常見的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤約占所有淋巴瘤的1/3，其他還有一些小B細(xì)胞腫瘤如FL、MCL、MZL等；在T細(xì)胞淋巴瘤中，我國特色的ENKTCL占6%，其他相對常見的還有非特殊類型的外周T細(xì)胞淋巴瘤、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤、ALK 及ALK-的ALCL?；羝娼鹆馨土鲋械膸讉€(gè)經(jīng)典亞型如混合細(xì)胞型、結(jié)節(jié)硬化型都較為常見，還有一些少見的皮膚T細(xì)胞腫瘤及淋巴母細(xì)胞腫瘤。

基因重排：

免疫球蛋白和T細(xì)胞受體基因重排技術(shù)用于檢測B和T淋巴細(xì)胞的克隆性。正常情況下，淋巴細(xì)胞在其分化過程中發(fā)生抗原受體基因重排，結(jié)果是每個(gè)淋巴細(xì)胞都有各自獨(dú)特的基因型， DNA電泳為涂層（smear），提示多克隆性增生；淋巴瘤是淋巴細(xì)胞分化阻斷在其細(xì)胞分化的某一階段并發(fā)生增殖，這些細(xì)胞具有相同的基因編碼，擴(kuò)增的片段長度相同，其DNA電泳為單一條帶，提示單克隆性增生。

淋巴瘤的規(guī)范化病理診斷

規(guī)范化標(biāo)本取材與樣本制備

淋巴瘤樣本類型包括淋巴結(jié)或結(jié)外器官組織切除/切取樣本；淋巴結(jié)或結(jié)外器官組織鉗夾或空芯針穿刺活檢（CNB）樣本；細(xì)胞學(xué)樣本包括淋巴結(jié)或結(jié)外器官組織細(xì)針吸?。‵NA）活檢樣本和體液細(xì)胞學(xué)樣本。

- 淋巴結(jié)活檢樣本現(xiàn)在越來越少，最好的淋巴結(jié)活檢樣本為淋巴結(jié)完整切除或部分切取活檢。應(yīng)選擇有代表性的淋巴結(jié)進(jìn)行活檢。有多處淋巴結(jié)腫大者，宜優(yōu)先選擇頸部或腋下淋巴結(jié)活檢，而不宜選擇腹股溝淋巴結(jié)活檢。宜根據(jù)檢測項(xiàng)目對淋巴結(jié)活檢樣本進(jìn)行適當(dāng)?shù)那蟹?、使用與保存，并分別用于組織病理檢查以及相關(guān)輔助診斷技術(shù)，如果淋巴結(jié)活檢樣本足夠多，應(yīng)將新鮮組織及時(shí)送檢，進(jìn)行固定、包埋，將至少1/2用于常規(guī)的形態(tài)學(xué)組織學(xué)檢測、免疫組化染色、特殊分子病理檢測，剩下的1/4用于流式細(xì)胞術(shù)檢測及細(xì)胞遺傳學(xué)檢測，1/4低溫凍存。若活檢樣本不足則僅用于常規(guī)檢查和凍存。對于結(jié)外器官、組織切除/切取樣本完全參照相應(yīng)器官、組織樣本的處理原則進(jìn)行處理。

- 空芯針穿刺活檢樣本需首先強(qiáng)調(diào)，對于容易獲得切除或切取樣本的病變，不推薦首選空芯針穿刺活檢獲得樣本，因其代表性不是最理想，病理診斷可能有一定局限性。若穿刺活檢樣本不能滿足診斷所需或難以得出明確結(jié)論，應(yīng)建議重復(fù)活檢（特別是切除/切取活檢）。對于開放手術(shù)活檢有困難的病例（如：深部淋巴結(jié)、縱隔或腹膜后等部位的占位性病變），合適的空芯針活檢標(biāo)本也可滿足診斷。

- 細(xì)胞學(xué)檢查一般不作為絕大部分的淋巴組織腫瘤的確診依據(jù)，但可以對淋巴細(xì)胞或淋巴組織腫瘤進(jìn)行初篩。同時(shí)，細(xì)胞學(xué)對提示腫瘤復(fù)發(fā)有很大幫助。富含細(xì)胞的體液樣本可以制備細(xì)胞塊，利用細(xì)胞塊進(jìn)行免疫表型和抗原受體基因重排檢測，結(jié)合形態(tài)學(xué)觀察可確診部分淋巴組織腫瘤并分類。

- 手術(shù)中冷凍檢查樣本：術(shù)中冷凍樣本不適合進(jìn)行淋巴組織腫瘤的病理診斷與分型，但若術(shù)中冷凍切片病理檢查考慮為淋巴組織增生性疾病時(shí)，應(yīng)告知臨床醫(yī)生，避免致殘性手術(shù)（喉、乳腺等）。建議臨床再取適量組織用于常規(guī)病理檢查以保證淋巴組織增生性疾病的病理診斷質(zhì)量，因?yàn)槔鋬龊髽颖緹o法滿足后繼的免疫組化染色和分子檢測的需要。

樣本標(biāo)識應(yīng)符合國內(nèi)相關(guān)行業(yè)的規(guī)范及本標(biāo)準(zhǔn)總則的相關(guān)要求，宜采用患者病理編號患者姓名/住院或門診登記號/身份證號的雙標(biāo)識樣本固定與組織處理中，樣本固定應(yīng)采用4%的中性甲醛溶液，溶液體積應(yīng)為樣本的體積的4~10倍。樣本離體后應(yīng)盡快固定，固定時(shí)間應(yīng)為6~48小時(shí)。淋巴組織腫瘤的樣本處理應(yīng)遵從國內(nèi)相關(guān)行業(yè)規(guī)范及本標(biāo)準(zhǔn)總則的相關(guān)要求

淋巴組織樣本的組織切片應(yīng)滿足病理行業(yè)規(guī)范的相關(guān)要求。高質(zhì)量的HE切片是淋巴瘤病理診斷的重要依據(jù)，而實(shí)踐中相當(dāng)一部分病例診斷困難的原因?qū)嶋H是因制片不良所致。一張淋巴瘤HE染色切片質(zhì)量優(yōu)劣與否，涉及從組織處理、切片、染色和封固等諸多技術(shù)環(huán)節(jié)的質(zhì)控，及時(shí)而充分的固定、浸蠟前徹底脫水以及封片前透明等步驟尤為關(guān)鍵。淋巴組織樣本富含細(xì)胞成分，其組織切片宜薄，以2~4μm為宜

病理檢查申請單應(yīng)滿足行業(yè)規(guī)范及本標(biāo)準(zhǔn)總則的基本要求，包含患者姓名、性別、年齡等信息。同時(shí)臨床醫(yī)生應(yīng)提供與該類腫瘤診斷相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查信息如血常規(guī)、骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)、骨髓或外周血FCM檢查結(jié)果等。

淋巴瘤的規(guī)范化病理診斷

臨床疑診淋巴瘤的患者應(yīng)通過病理活檢確診，淋巴組織腫瘤的病理診斷應(yīng)結(jié)合形態(tài)學(xué)、免疫表型、細(xì)胞遺傳或分子生物學(xué)改變以及臨床表現(xiàn)進(jìn)行綜合分析，即所謂“四結(jié)合”原則。淋巴組織腫瘤的病理分型應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)或通用的標(biāo)準(zhǔn)，不具備相關(guān)條件的機(jī)構(gòu)應(yīng)提請上級醫(yī)院會診，會診材料包括病理會診申請單及診斷報(bào)告原件或復(fù)制件、有代表性的蠟塊或足量的空白組織切片以及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和影像學(xué)檢查資料。

WHO最新的淋巴組織腫瘤病理診斷與組織學(xué)分型將淋巴瘤分為前體淋巴細(xì)胞腫瘤、成熟B細(xì)胞腫瘤、成熟T細(xì)胞和NK細(xì)胞腫瘤、霍奇金淋巴瘤、免疫缺陷相關(guān)淋巴增生性疾病、組織細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞腫瘤。

- 形態(tài)學(xué)觀察：HE染色的常規(guī)石蠟切片對淋巴瘤的組織形態(tài)進(jìn)行分析尤為重要，特征性的形態(tài)改變本身就對某些類型淋巴瘤的診斷有著決定性的提示作用。輔助檢查，如免疫表型、分子遺傳學(xué)檢測等，都應(yīng)在形態(tài)分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行合理選擇與使用；輔助檢查的結(jié)果，也只有結(jié)合形態(tài)學(xué)予以正確解讀才具有診斷價(jià)值。形態(tài)學(xué)觀察與分析不僅能為淋巴瘤的診斷提供豐富而可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，而且也是通向正確診斷的有效捷徑。形態(tài)學(xué)觀察包括腫瘤細(xì)胞的生長方式如結(jié)節(jié)性、彌漫性、間區(qū)增生、混合性等，其中彌漫性最為常見。腫瘤細(xì)胞的形態(tài)包括細(xì)胞體積、細(xì)胞異型性和一致性及核分裂相。此外形態(tài)學(xué)觀察還有間質(zhì)改變及伴隨病變，如膠原、纖維化，淀粉樣變，出血、壞死、凋亡、梗死等。

- 輔助檢查包括免疫組化/細(xì)胞化學(xué)染色，IG、TCR基因重排檢測，熒光原位雜交檢測，病原學(xué)檢測，實(shí)體瘤流式細(xì)胞術(shù)檢查及細(xì)胞遺傳學(xué)檢查等。

■ 免疫組化是輔助診斷淋巴瘤最重要的技術(shù)，即根據(jù)形態(tài)學(xué)觀察所提供的線索選擇診斷和鑒別診斷相關(guān)的抗體進(jìn)行形態(tài)學(xué)診斷的驗(yàn)證。應(yīng)規(guī)范IHC染色的技術(shù)與流程，質(zhì)量控制，以保證IHC結(jié)果準(zhǔn)確。IHC在淋巴組織腫瘤診治中發(fā)揮明確腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞系屬性、了解腫瘤細(xì)胞所處的分化階段、了解特征性遺傳學(xué)改變、區(qū)別淋巴瘤與反應(yīng)性淋巴組織增生、指導(dǎo)分子靶向治療和預(yù)后評估的作用。IHC檢測需要熟悉熟悉各種抗體的預(yù)期染色結(jié)果，并通過適當(dāng)內(nèi)、外對照來判斷染色成功與否，通常使用內(nèi)對照。同時(shí)，在形態(tài)分析基礎(chǔ)上，需要正確判斷何種細(xì)胞成分表達(dá)何種抗原。此外還應(yīng)熟悉各種抗體的反應(yīng)譜系和適用范圍，避免片面或錯誤解讀陽性結(jié)果。

■ 基因重排分析：并非所有患者均需進(jìn)行基因重排分析，需要結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫組化結(jié)果判斷。對于疑似淋巴組織腫瘤的小組織活檢樣本，如腔鏡或穿刺活檢、局部鉗夾活檢等，以及混合性淋巴細(xì)胞增生性病變，經(jīng)形態(tài)學(xué)觀察和免疫表型分析仍然不能確定病變性質(zhì)者需要進(jìn)行基因重排分析。此外，經(jīng)免疫表型檢測仍不能明確細(xì)胞屬性的病例也需要進(jìn)行基因重排檢測。但是，Ig和TCR基因重排并非完全局限于B或T細(xì)胞譜系，有時(shí)會有交叉；在標(biāo)本量少或高負(fù)荷B細(xì)胞淋巴瘤中含少量反應(yīng)性T細(xì)胞的情況下也可能會產(chǎn)生假陽性情況，因此需要規(guī)范基因重排檢測技術(shù)與流程和質(zhì)量控制，同時(shí)結(jié)合組織病理學(xué)特征予以合理解讀和綜合評價(jià)。

■ 熒光原位雜交技術(shù)（FISH）在淋巴組織增生型疾病中應(yīng)用越來越廣。FISH可以幫助確診具有特征性遺傳學(xué)改變的淋巴瘤如伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤及ALCL等，也可以協(xié)助診斷一些特殊類型的淋巴瘤如“雙重打擊”或“三重打擊”淋巴瘤。同時(shí)FISH可以進(jìn)行一些治療或預(yù)后相關(guān)基因異常的檢測，為臨床提供腫瘤生物學(xué)、治療反應(yīng)及預(yù)后相關(guān)的重要信息。

■ 某些病原微生物相關(guān)的淋巴組織腫瘤應(yīng)進(jìn)行病原微生物檢測。對于疑似為EB病毒相關(guān)淋巴組織增生性疾病可采用原位雜交技術(shù)檢測EB病毒編碼的小分子RNA，涉及的疾病包括經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、老年人EBV 大B細(xì)胞淋巴瘤、一些免疫缺陷相關(guān)淋巴組織增生性疾病/腫瘤等。此外，胃LPD可進(jìn)行幽門螺桿菌檢測，腸LPD可進(jìn)行空腸彎曲菌檢測，眼粘膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤可進(jìn)行鸚鵡熱衣原體檢測，脾淋巴瘤可進(jìn)行HBV和HCV檢測。

- 院際會診病理診斷是解決淋巴瘤疑難病例診斷問題的有效途徑，不具備相關(guān)條件的機(jī)構(gòu)應(yīng)提請上級醫(yī)院會診。對于需重復(fù)或補(bǔ)充輔助檢查的病例，應(yīng)協(xié)助提供必要的病理材料（蠟塊、未染色的病變組織切片等）、HE染色切片、輔助檢查資料、相應(yīng)文書記錄及必要的臨床資料等。會診專家在出具病理會診意見書后，應(yīng)歸還原單位的病理切片和蠟塊，并將診斷意見反饋給申請會診的醫(yī)師或單位。此處需要強(qiáng)調(diào)，會診醫(yī)師所出具的會診報(bào)告僅代表該醫(yī)師個(gè)人意見，僅作為參考，并不能取代原診斷單位或首診醫(yī)師對該病例作出最終診斷。

病理報(bào)告內(nèi)容的規(guī)范化

基本要求：淋巴組織腫瘤病理診斷報(bào)告應(yīng)滿足行業(yè)規(guī)范的相關(guān)條件和本標(biāo)準(zhǔn)總則的要求。首先需告知樣本的類型，需要時(shí)對病變形態(tài)學(xué)進(jìn)行描述，最好能夠診斷出腫瘤的具體組織學(xué)類型及免疫亞型，如果無法明確診斷應(yīng)給出大致的方向。此外，與病理診斷相關(guān)的各種輔助檢查結(jié)果應(yīng)整合到病理診斷中。

基本內(nèi)容：規(guī)范的淋巴組織腫瘤的病理診斷報(bào)告書的基本內(nèi)容包括一般信息、病變組織形態(tài)描述、各種輔助檢查結(jié)果以及最終診斷意見等部分內(nèi)容并經(jīng)診斷醫(yī)師簽署生效。在特定情形下，在病理報(bào)告中整合、加入標(biāo)本肉眼所見、臨床信息、罕見病的英文名稱以及診斷醫(yī)師的評論、參考文獻(xiàn)等方面內(nèi)容，會使得報(bào)告所包含的信息更為詳盡、完整。

總結(jié)

病理診斷對淋巴瘤的診斷至關(guān)重要，其中一張好的HE染色切片尤其重要，標(biāo)本的及時(shí)固定、規(guī)范的組織處理是其基礎(chǔ)，切片厚度以2~4μm為宜。實(shí)際工作中我們要用好淋巴瘤病理診斷的“四結(jié)合”原則，同時(shí)免疫組化染色抗體選擇應(yīng)基于形態(tài)學(xué)以及診斷與鑒別診斷，同時(shí)應(yīng)考慮衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)，避免不必要的檢測。此外，院際病理會診是解決淋巴瘤疑難病例診斷問題的有效途徑。

李小秋教授

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科副主任

淋巴造血病理專科負(fù)責(zé)人

主任醫(yī)師教授博士生導(dǎo)師

中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會副主任委員

中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會常務(wù)委員

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）抗淋巴瘤聯(lián)盟常務(wù)委員

中華醫(yī)學(xué)會病理學(xué)分會淋巴造血系統(tǒng)病理學(xué)組顧問

中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會淋巴血液學(xué)組委員

中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會病理專業(yè)委員會常務(wù)委員

上海市抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會副主任委員

《世界衛(wèi)生組織頭頸部腫瘤分類》（第4版，2017）和《世界衛(wèi)生組織消化系統(tǒng)腫瘤分類》（第5版，2019）編委

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