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上次我們講到了FDA對新藥的嚴(yán)格監(jiān)管，松緊尺度的拿捏是很難的事情。因?yàn)槟阋翘闪?，就?huì)留下大量的安全隱患。要是太嚴(yán)了，新藥研發(fā)的速度太慢，導(dǎo)致的問題就是救命藥遲遲上不了市，病人遲遲用不上。反正是時(shí)間拖得越長，藥的價(jià)錢越貴，這對病人也是很不利的。

如今的新藥研發(fā)是非常貴的。往往是真金白銀花的像淌水一樣，很重要的一個(gè)原因就是現(xiàn)在研發(fā)藥物仍然是走的“神農(nóng)嘗百草”的模式。這個(gè)模式簡直就是在沒頭蒼蠅亂撞?？汞懠菜幬锏难邪l(fā)過程就是一個(gè)典型的案例。

人類對于瘧疾這種疾病一點(diǎn)都不陌生，這是一種熱帶病，俗稱叫“打擺子”?，F(xiàn)在英語里這個(gè)詞來自意大利文，本意是“懷空氣”，古代歐洲人就已經(jīng)意識(shí)到，這種病多半出在溫暖潮濕的地方，那里到處都是山嵐瘴氣。我國古代大致也是這么認(rèn)為的。

漢武帝南征閩越的時(shí)候曾經(jīng)碰到過瘧疾的大范圍流行。歷史上記載：“瘴癘多作，兵未血刃而病死者十二三”。東漢伏波將軍馬援征交趾，也碰上了瘧疾的流行，所謂“軍吏經(jīng)瘴疫死者十四五”。清朝乾隆年間好幾次和緬甸發(fā)生了戰(zhàn)爭，都因?yàn)榀懠驳拇竺娣e流行而受到嚴(yán)重挫折。有時(shí)竟會(huì)“及至未戰(zhàn)，士卒死者十已七八”。好多病人出現(xiàn)了陣發(fā)性地顫栗、發(fā)熱、冒冷汗。而且是一陣一陣的，有明顯的周期性。用不了多久，人就死了。

馬其頓的亞歷山大大帝可以說是雄才大略，當(dāng)年是統(tǒng)一希臘，征服埃及，橫掃中東，一直打到印度河流域。最后就是因?yàn)榈昧睡懠?，最后死在了前方軍營里。

同樣是雄才大略的帝王，康熙皇帝1693年也得了瘧疾，而且病情嚴(yán)重。什么丸散膏丹，吃下去全不管用。據(jù)說高手在民間，張榜招賢也沒能找來幾個(gè)管用的。來的醫(yī)生倒是不少，聽說要經(jīng)過4位大臣親身試藥，嚇跑了一大半?？滴趸实垡膊桓抑苯映悦耖g進(jìn)獻(xiàn)的藥，萬一有個(gè)反清復(fù)明的歹人送了毒藥如何是好呢？總有刁民要害朕嘛。民間的大夫們也不傻啊，萬一哪位大人吃出了問題，小命不保啊。

當(dāng)然，也沒全跑光，還留下一些膽子大的，也開了點(diǎn)藥方子，4位大人以身試藥，上吐下瀉，弄得差點(diǎn)把命搭上。

倒是有位和尚弄了一桶水，對著這桶水又是念經(jīng)又是磕頭，折騰了一通。4位大人喝下去倒是沒什么不良反應(yīng)。送到后邊讓有瘧疾的病人喝了試試，結(jié)果完全沒效果，拿板子把這個(gè)和尚打跑了。

最后還是靠法國傳教士洪若翰進(jìn)獻(xiàn)金雞納樹皮，治好了康熙帝的瘧疾。法王路易十四的王子得了瘧疾，就是靠金雞納霜治好的，傳教士們心里有數(shù)?？滴豕苓@種藥叫“圣藥”，可見有多重視。康熙皇帝跟著外國傳教士學(xué)了不少西方的知識(shí)，對那時(shí)候的西方醫(yī)學(xué)多少是了解一點(diǎn)的。

后來康熙皇帝自己經(jīng)常給大臣開金雞納霜，自己在宮里做實(shí)驗(yàn)，掌握了給藥的劑量。你別說，康熙皇帝在這方面還真是很認(rèn)真的。

康熙51年，江寧織造曹寅得了瘧疾，當(dāng)時(shí)搞不到金雞納霜，蘇州織造李煦是曹寅的大舅子。他給康熙皇帝上了密折，曹寅快病死了，請求皇上給點(diǎn)圣藥救命。曹寅那是康熙的發(fā)小兒，從小一起長大。得到消息以后，康熙馬上派六百里加急帶著金雞納霜往江寧一路狂奔。

但是，金雞納霜送到江寧織造府的時(shí)候，曹寅已經(jīng)去世了，這藥沒趕上。打開康熙在密折上的批復(fù)，康熙皇帝把這種藥的詳細(xì)使用方法以及對應(yīng)的癥狀都寫的很清楚。特別叮囑，萬一癥狀不對，不是瘧疾，那是千萬不能服用的。而且特別叮囑，別亂吃補(bǔ)藥，那都是騙人的。在批復(fù)的末尾連寫了4個(gè)“萬囑”，可以說是千叮嚀萬囑咐。看來康熙皇帝是了解金雞納霜副作用的，也了解民間醫(yī)生們的真實(shí)水平。當(dāng)然，這也是他的真情流露，對這個(gè)發(fā)小兒還是非常關(guān)心的。

那么這種金雞納樹皮到底是個(gè)什么東西呢？這種藥物的具體起源已經(jīng)不可考了，反正是來自于南美的印第安人。印第安人用金雞納樹的樹皮來治療高熱，其實(shí)也就是瘧疾。瘧疾病人會(huì)渾身顫抖，金雞納樹皮也有緩解的效果。因?yàn)檫@種樹皮非常的苦，通常都要摻進(jìn)糖水喝下去。

傳說是西班牙駐秘魯總督的夫人得了瘧疾，眼看命保不住了。打聽到當(dāng)?shù)厝擞幸环N祖?zhèn)髅胤?，從大老遠(yuǎn)的地方弄了一點(diǎn)金雞納樹的樹皮，磨成粉。這東西太難吃，不泡在酒里根本沒法往下咽，混在葡萄酒里給夫人喝下去，很快夫人的病就好了。

1640年，總督的保健醫(yī)生跟著總督夫人回西班牙。帶著一大箱樹皮回了歐洲，準(zhǔn)備賣個(gè)好價(jià)錢。后來這種樹皮在歐洲很流行。要么叫“伯爵夫人粉劑”。要么就叫“耶穌會(huì)士粉劑”。反正名字是五花八門，反正也不知道有效成分，名字也就是一片混亂。

好在這個(gè)情況引起了分類學(xué)家林奈的注意，1742年，林奈以總督夫人的姓氏命名了這種植物。這就是金雞納樹這個(gè)名字的由來。有人考證，林奈拼寫人家姓氏的時(shí)候，漏掉了一個(gè)h，鬧了半天是個(gè)錯(cuò)別字?，F(xiàn)在也有人考證，總督夫人這個(gè)故事不可靠，其實(shí)在1571年，耶穌會(huì)的傳教士們就已經(jīng)知道有這種神秘的樹皮了。

不管怎么說，名稱上的各種混亂被林奈終結(jié)了。但是醫(yī)學(xué)上的濫用并沒有結(jié)束，當(dāng)時(shí)歐洲人幾乎把金雞納樹皮當(dāng)做了治療發(fā)熱的萬能靈藥，其實(shí)金雞納樹皮僅僅對瘧疾引起的發(fā)熱是有效的。其他的病不管用。

現(xiàn)在我們知道，金雞納樹皮之中有很多的生物堿，占了7~10%。1820年法國藥劑師卡旺圖和佩爾蒂埃合作，從金雞納樹皮之中分離出了奎寧。后來發(fā)現(xiàn)，這個(gè)奎寧才是金雞納樹皮之中唯一能對付瘧疾的有效成分。但是并不是每一種金雞納樹皮都含有奎寧，1865年，英國人偷偷摸摸的從秘魯偷運(yùn)了一批奎寧含量非常高的樹種子，后來這批樹種子被荷蘭人高價(jià)收購，在爪哇殖民地大量栽種。這個(gè)地方就成了全世界主要的金雞納霜的產(chǎn)區(qū)。

那么人為什么會(huì)得瘧疾呢？1880年，拉維朗在阿爾及利亞的帳篷里用顯微鏡觀察瘧疾病人血液的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)了一種非常小的蟲子，這是一種單細(xì)胞的生物，瘧疾正是這東西在搗鬼。人體里怎么會(huì)與有這東西呢？他確定這東西不是由人傳給人的，他沒有找到真正的傳播途徑。

解開這個(gè)謎的是熱帶病之父萬巴德和羅斯。羅斯從1892年開始研究瘧疾，萬巴德告訴他，法國的拉韋朗在瘧疾病人的血液里發(fā)現(xiàn)了一種單細(xì)胞的瘧原蟲。應(yīng)該是這種蟲子導(dǎo)致了瘧疾。但是不知道這個(gè)蟲子是怎么傳染的。1895年，羅斯開始在印度研究瘧疾的傳播，他一直在尋找蚊子和瘧原蟲之間的關(guān)系，但是他一直沒成功。直到1897年，他成功地在蚊子的肚子里找到了瘧原蟲。1898年，羅斯在鳥類的血液里發(fā)現(xiàn)了著色胞囊，而且在蚊子的唾液里發(fā)現(xiàn)了瘧原蟲。1902年羅斯拿到了諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，拉韋朗1907年也拿了諾貝爾獎(jiǎng)。都是因?yàn)閷Ο懠驳难芯俊?/p>

瘧疾是依靠一種叫做按蚊的蚊子傳播的。所以瘧疾從熱帶到溫帶都有分布。溫帶的夏天是瘧疾高發(fā)時(shí)期，這個(gè)時(shí)期降水多，天氣熱，適合蚊子生長繁殖。到了冬天，蚊子們就銷聲匿跡了，瘧疾的傳播也就呈現(xiàn)出周期性。但是在熱帶地區(qū)，蚊子常年都可以生存，瘧疾也就一年四季都不停的在傳播。所以瘧疾疫情在熱帶地區(qū)更嚴(yán)重。

其實(shí)啊，瘧原蟲不止一種，也分不同的型號?？滴趸实鄣玫寞懠彩菍儆凇伴g日瘧原蟲”，隔天就來一次，每次兩個(gè)小時(shí)，難受的康熙皇帝要死要活的。這還不算最厲害的，最厲害的叫“惡性瘧原蟲”，這家伙是沒完沒了的折騰。這也是死亡率最高的一種了。稍微輕一點(diǎn)的是三日瘧原蟲，72小時(shí)來一次，死亡率比較低。不管輕還是重，反正都不好對付。

瘧疾為什么有這種周期性呢？也就是一陣一陣“打擺子”。主要跟瘧原蟲的生活史關(guān)系。瘧原蟲潛伏在蚊子的嘴里，蚊子嘴就像是一根針。扎進(jìn)人的皮膚吸血，于是瘧原蟲就這么進(jìn)了人體。隨著血液循環(huán)進(jìn)入肝臟。在肝細(xì)胞內(nèi)快速的分裂繁殖，這個(gè)過程叫分裂生殖。

瘧原蟲是個(gè)單細(xì)胞生物，內(nèi)部有細(xì)胞核，分裂生殖首先是細(xì)胞核分裂成了好多個(gè)，細(xì)胞還沒分裂，這個(gè)時(shí)候就叫做“裂殖體”，然后每個(gè)細(xì)胞核帶著一部分細(xì)胞質(zhì)分家單過，這時(shí)候就叫裂殖子。裂殖子大量進(jìn)入血液。一個(gè)個(gè)都鉆進(jìn)了紅細(xì)胞里。進(jìn)了紅細(xì)胞，人就稍微舒服一點(diǎn)。在紅細(xì)胞里發(fā)育生長，繼續(xù)分裂繁殖，大量裂殖子從紅細(xì)胞里鉆出來，這一出來，人體就會(huì)發(fā)高燒，渾身顫栗。然后這些裂殖子會(huì)再入侵更多的紅細(xì)胞，藏起來了，于是人就感覺稍好一點(diǎn)。就這么循環(huán)往復(fù)，人也就不斷地“打擺子”。它們這么折騰，這人受得了嗎？

瘧原蟲不僅會(huì)無性生殖，還會(huì)有性生殖。在蚊子體內(nèi)就是有性生殖的，兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)最后進(jìn)入了蚊子的唾液，做好了入侵人體的準(zhǔn)備。所以瘧原蟲的行為模式非常的復(fù)雜，而且它會(huì)躲在細(xì)胞里避免被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，這就是瘧疾很難對付的原因。

在20世紀(jì)初，奎寧幾乎是對付瘧疾的唯一手段。化學(xué)合成技術(shù)要等到1944年采取的突破，即便如此，化學(xué)合成奎寧還是很麻煩，很貴。所以從植物中提取才是主流。主要是荷蘭控制了金雞納樹資源，英國人在印度也種了一些，但是效果不好。荷蘭沒有大規(guī)模生產(chǎn)奎寧的能力，于是和德國人進(jìn)行合作，但是一戰(zhàn)開打以后，德國人就斷了來源。協(xié)約國逼著荷蘭對德國搞禁運(yùn)，德國奎寧產(chǎn)業(yè)全都完蛋了，逼得德國去找替代品。

我們發(fā)現(xiàn)，人類抗擊瘧疾的歷史就是跟戰(zhàn)爭緊密聯(lián)系在一起的。每次突破都和戰(zhàn)爭有關(guān)系。因?yàn)榀懠驳脑谲婈?duì)中大范圍流行是會(huì)嚴(yán)重影響戰(zhàn)斗力的，所以軍方往往是特別的重視。德國的拜爾藥廠承擔(dān)了開發(fā)抗瘧藥物的任務(wù)。他們研發(fā)出了阿的平，這是一種黃色的小藥片，是從染料之中篩選出來的。德國的染料工業(yè)發(fā)達(dá)，簡直是一招鮮吃遍天，好多染料轉(zhuǎn)行變成了藥品，為了治個(gè)病，把自己染得五顏六色的也是常見的事兒。

到了第二次世界大戰(zhàn)，金雞納樹的主要種植區(qū)印尼被日本占領(lǐng)，歐洲各國就斷了原料來源。于是紛紛開始研發(fā)新的抗瘧藥物。美國人主要還是依靠阿的平，每人都帶著這種黃色的小藥片。但是美國人通常都不愛吃這玩意兒。因?yàn)檫@東西本來是個(gè)染料，吃了以后，皮膚會(huì)變黃，臉上不好看。人家一問，臉怎么黃啦？防冷涂的蠟！這不像話。太平洋戰(zhàn)區(qū)瘧疾疫情特別嚴(yán)重，麥克阿瑟對此有過形容，三分之一打擺子，三分之一在治病恢復(fù)，三分之一上戰(zhàn)場。非戰(zhàn)斗減員太厲害了。日本人也好不到哪里去，他們雖然掌握大批原料，但是造不出奎寧。也是干瞪眼沒轍。瓜島戰(zhàn)役，瘧疾就沒少扯后腿。

美軍一度以為是士兵不愿意吃藥導(dǎo)致的。但是后來發(fā)現(xiàn)士兵們還是老老實(shí)實(shí)的把阿的平吃下去了，醫(yī)生們在病人的血液里同時(shí)發(fā)現(xiàn)了阿的平成分和瘧原蟲。這說明啥？說明人家瘧原蟲根本就不怕。耐藥性瘧原蟲出現(xiàn)了，這可麻煩大了。