金美玲教授：2022年哮喘領(lǐng)域研究進(jìn)展回顧

醫(yī)學(xué)abeycd 2023-02-03 發(fā)布于湖北

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在過去一年中，雖然醫(yī)學(xué)界的研究重點(diǎn)仍側(cè)重于新型冠狀病毒感染（COVID-19），但研究者們?cè)诮鉀Q與哮喘相關(guān)的關(guān)鍵問題方面取得了重要進(jìn)展，特別是大量隊(duì)列研究結(jié)果的發(fā)表為哮喘的預(yù)防、診斷和個(gè)性化治療提供了依據(jù)。本文主要回顧了2022年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（N Engl J Med）、《柳葉刀》（Lancet）、《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）以及《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）等雜志上的哮喘臨床和基礎(chǔ)研究成果，旨在為臨床醫(yī)生提供關(guān)于哮喘研究和治療的參考。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院

金美玲教授

指南及相關(guān)內(nèi)容進(jìn)展

2022年5月3日，全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）更新了《2022版全球哮喘管理和預(yù)防策略指南》（GINA2022），結(jié)合最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為哮喘管理提供指導(dǎo)意見。

在哮喘嚴(yán)重程度定義的部分，考慮到“輕度哮喘”定義的實(shí)用性和相關(guān)性尚不清晰，在決定未來的治療方面未顯示出明顯的價(jià)值，且“輕度哮喘”經(jīng)常被誤解為患者處于低風(fēng)險(xiǎn)，不需要控制治療，實(shí)際上高達(dá)30%的哮喘死亡發(fā)生在癥狀不頻繁的患者中。因此，經(jīng)大量討論后，GINA2022建議在臨床實(shí)踐中盡可能避免使用“輕度哮喘”的術(shù)語，代之以描述患者癥狀控制情況和當(dāng)前治療的危險(xiǎn)因素，如果使用，應(yīng)提醒其哮喘惡化的風(fēng)險(xiǎn)以及使用含吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）治療的必要性。在哮喘的診斷方面，GINA2022調(diào)整了診斷流程圖以強(qiáng)調(diào)診斷檢測(cè)方法應(yīng)根據(jù)患者是否接受控制藥物治療而調(diào)整，并明確了檢測(cè)的注意事項(xiàng)（圖1、表1）。

目前，各指南中對(duì)于哮喘診斷的檢測(cè)項(xiàng)目和檢測(cè)順序均未達(dá)成共識(shí)，歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）成立工作小組，使用GRADE方法評(píng)估8個(gè)PICO（對(duì)象，干預(yù)，對(duì)照，預(yù)后）問題，結(jié)合患者的真實(shí)體驗(yàn)，發(fā)布了《ERS2022成人哮喘診斷指南》（以下簡(jiǎn)稱《指南》）。該《指南》支持第一秒用力呼氣量（FEV₁）/用力肺活量（FVC）小于正常值下限（LLN）或＜0.75應(yīng)視為支持哮喘診斷，并應(yīng)立即進(jìn)行舒張?jiān)囼?yàn)；對(duì)于肺功能未顯示阻塞的患者，可按順序進(jìn)行呼出氣一氧化氮（FeNO）、呼氣峰流速（PEF）變異率或支氣管激發(fā)試驗(yàn)。FeNO的臨界值為40ppb時(shí)，具有最佳的靈敏度和特異性，而FeNO的臨界值為50ppb時(shí)具有＞90%的高特異性，并支持哮喘診斷。但FeNO值＜40ppb不能排除哮喘。吸煙、氣道管徑收縮、接受ICS和抗IL-4/IL-13Rα抗體治療可顯著降低FeNO值。如果肺功能正常且無其他可用的肺功能測(cè)試（包括支氣管激發(fā)試驗(yàn)等），可考慮14天為一個(gè)周期連續(xù)監(jiān)測(cè)PEF，如PEF出現(xiàn)20%的變化，則可認(rèn)為支持哮喘診斷；PEF變化＜20%則不能排除哮喘。接受常規(guī)ICS治療的患者PC20-M（乙酰甲膽堿激發(fā)濃度導(dǎo)致使FEV₁下降20%）或PC20-H（組胺激發(fā)濃度導(dǎo)致使FEV₁下降20%）＜16mg·ml^-1時(shí)，支持哮喘診斷。

圖1 未接受控制藥物治療的患者哮喘診斷流程圖

表1 已經(jīng)接受控制藥物治療的患者確診哮喘的步驟

哮喘發(fā)展模式及相關(guān)內(nèi)容研究進(jìn)展

近年來，哮喘發(fā)展模式相關(guān)的隊(duì)列研究結(jié)果陸續(xù)發(fā)表。

一項(xiàng)大型隊(duì)列研究對(duì)1973—2013年間在瑞典出生的4079878名個(gè)體進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)46年的隨訪，確定了與出生胎齡相關(guān)的哮喘風(fēng)險(xiǎn)，早產(chǎn)與兒童到成年中期哮喘風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。提示對(duì)于早產(chǎn)兒需要長(zhǎng)期隨訪直至成年，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療哮喘。

墨爾本特應(yīng)性隊(duì)列研究（n=620）通過收集從出生至24個(gè)月的5~18個(gè)時(shí)間點(diǎn)的體重和身高數(shù)據(jù)確定出5條體質(zhì)指數(shù)（BMI）軌跡，與具有“平均”軌跡的兒童相比，“早期較低和追趕”與“持續(xù)較高”BMI軌跡的兒童在18歲時(shí)患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)更高。這些軌跡還與18歲時(shí)FEV₁/FVC的水平較低和呼出氣一氧化氮（FeNO）水平較高相關(guān)。

高BMI在哮喘的進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。在塔斯馬尼亞的縱向健康研究（n=4194）中，在參與者5~43歲之間的8個(gè)時(shí)間點(diǎn)記錄體重和身高，建模開發(fā)BMI軌跡。結(jié)果顯示，從兒童期到中年，兒童平均體重增加且BMI較高的參與者發(fā)生成人哮喘的風(fēng)險(xiǎn)較高。同時(shí)，這項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)60年、跨越兩代人的隊(duì)列研究還顯示，早在妊娠之前，父親的“高BMI”軌跡增加了子女患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)。因此，鼓勵(lì)個(gè)體在一生中保持正常的BMI可能有助于減輕成人和后代哮喘的負(fù)擔(dān)。

2022年是美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院心肺血液研究所（NHLBI）開展的縱向隊(duì)列研究重癥哮喘研究項(xiàng)目（SARP）-3的第17年，有研究者利用其中的數(shù)據(jù)探索了肥胖相關(guān)胰島素抵抗（IR）在哮喘氣流受限中的作用。研究結(jié)果顯示，IR在哮喘中很常見，與肺功能降低、肺功能加速喪失以及支氣管擴(kuò)張劑和皮質(zhì)類固醇治療反應(yīng)性差有關(guān)。有學(xué)者進(jìn)一步研究了氣道中的主要抗炎蛋白CC16在超重/肥胖哮喘中的潛在作用，揭示了氣道/循環(huán)CC16與BMI呈負(fù)相關(guān)，可能介導(dǎo)超重/肥胖者哮喘的發(fā)展，增加哮喘嚴(yán)重程度。

雖然小氣道病變是哮喘的一個(gè)特征，但其與相關(guān)哮喘結(jié)局的關(guān)系尚不清楚。在ATLANTIS這一觀察性隊(duì)列中，評(píng)估了小氣道參數(shù)與哮喘控制、病情惡化和生活質(zhì)量的相關(guān)性。肺容量、脈沖振蕩測(cè)定、多次呼吸氮沖刷（MBNW）和用力肺活量中間50%的用力呼氣流速（FEF25-75）與哮喘控制及哮喘急性發(fā)作顯著相關(guān)。在另一項(xiàng)ATLANTIS事后分析中，研究者評(píng)估了持續(xù)性氣流受限（PAL）在不同嚴(yán)重程度的哮喘患者中的患病率、臨床特征和影響。PAL不僅存在于重癥患者中，也存在于相當(dāng)比例的輕度疾病患者中。在輕度哮喘患者中，PAL與嗜酸性炎癥和更高的惡化風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。因此，對(duì)于存在PAL的輕度哮喘患者應(yīng)該考慮增加治療強(qiáng)度。

哮喘的影像學(xué)研究進(jìn)展

肺部影像在哮喘領(lǐng)域的研究逐年深入。定量計(jì)算機(jī)體層攝影（CT）可以發(fā)現(xiàn)小氣道病變和肺過度充氣。來自SARP-3隊(duì)列研究的結(jié)果顯示，定量CT中肺容量的逐點(diǎn)區(qū)域變化可預(yù)測(cè)未來的肺功能下降和急性發(fā)作。在另一項(xiàng)對(duì)SARP-3參與者的基線和第3年的CT肺部掃描的縱向分析中，放射科醫(yī)生設(shè)計(jì)了黏液栓評(píng)分，對(duì)黏液栓評(píng)分的變化與肺功能和CT空氣潴留的變化進(jìn)行了分析，確定了黏液栓是一種持續(xù)的哮喘表型，黏液栓的變化在哮喘氣流阻塞的進(jìn)展中起到了重要的作用。慢性阻塞性肺疾?。–OPD）和哮喘患者在CT疾病相關(guān)特征方面既有相似之處，也有差異。穆斯林（Moslemi）等利用定量CT成像和機(jī)器學(xué)習(xí)鑒別COPD和哮喘，根據(jù)受試者影像提取了93個(gè)CT特征后，采用混合特征選擇來確定最佳數(shù)量的特征。結(jié)果顯示，僅通過七種CT特征的子集，利用機(jī)器學(xué)習(xí)可以中高精度地區(qū)分COPD和哮喘。

另有研究者探尋了超短回波時(shí)間（UTE）脈沖序列的磁共振成像（MRI）在評(píng)估支氣管壁厚度方面與CT的準(zhǔn)確性和一致性。證實(shí)MRI-UTE是一種準(zhǔn)確可靠的無輻射方法，可以評(píng)估哮喘患者的支氣管壁尺寸，并具有足夠的空間分辨率來區(qū)分重度哮喘和非重度哮喘。

經(jīng)胸超聲檢查（TUS）是幾種胸膜-肺疾病診斷過程中公認(rèn)的補(bǔ)充工具。研究者對(duì)72例被診斷為重度未控制哮喘的受試者進(jìn)行高分辨（HR）CT掃描，并將其作為參考標(biāo)準(zhǔn)與TUS結(jié)果進(jìn)行比較，TUS在提示過度充氣和遠(yuǎn)端氣道炎癥方面顯示出高度敏感性和特異性。

過敏原免疫治療研究進(jìn)展

過敏性哮喘患者容易出現(xiàn)呼吸道感染和哮喘急性發(fā)作，目前尚不清楚這種易感性是由季節(jié)性還是常年性過敏引起的。沃爾克（Woehlk）等觀察了1995—2014年間接受過敏原免疫治療的18~44歲哮喘患者，隨訪3年，研究結(jié)果提示，過敏原免疫治療可有效降低季節(jié)性和常年性過敏性哮喘患者的急性發(fā)作和下呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)。與季節(jié)性過敏相比，常年性過敏患者呼吸道感染和急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)較低。

重度哮喘是過敏原皮下免疫治療（SCIT）引起嚴(yán)重全身反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。蒂莫西（Timothy）等比較了接受SCIT的重癥哮喘患者與輕度哮喘患者嚴(yán)重全身反應(yīng)的發(fā)生率，接受SCIT的65855例患者（1072例重癥哮喘患者）中共有4415例發(fā)生嚴(yán)重全身反應(yīng)，重癥哮喘組中的發(fā)生率為0.239%。重癥哮喘組與輕度哮喘組之間的3~4級(jí)嚴(yán)重全身反應(yīng)的發(fā)生率沒有差異。

哮喘的生物治療研究進(jìn)展

重癥哮喘患者生活質(zhì)量下降、固定氣道受限、住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，需要生物制劑來減輕疾病負(fù)擔(dān)。布魯塞爾（Brussell）和科佩爾曼（Koppelman）教授于2022年初在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)文，概述了對(duì)哮喘患者2型炎癥和現(xiàn)有生物療法的最新認(rèn)識(shí)，包括這些生物療法在兒童和成人重癥哮喘治療中的作用機(jī)制、療效和安全性。

生物療法在兒童和成人重癥哮喘治療中的作用機(jī)制

重癥哮喘的炎癥通路由高2型炎癥（type2-high）或低2型炎癥（type2-low）驅(qū)動(dòng)。2型高嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥見于變應(yīng)性哮喘，暴露于變應(yīng)原、污染物、病毒或細(xì)菌之后，氣道上皮細(xì)胞釋放警報(bào)素，如白介素（IL）-25、IL-33和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）。髓系樹突狀細(xì)胞將變應(yīng)原與共刺激分子呈遞給CD4⁺2型輔助T（Th2）淋巴細(xì)胞。上皮細(xì)胞釋放的警報(bào)激活2型固有淋巴樣細(xì)胞（ILC2）。Th2細(xì)胞和ILC2細(xì)胞均產(chǎn)生大量2型細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-13。IL-4在初始CD4⁺T細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化過程中起關(guān)鍵作用，并驅(qū)動(dòng)B淋巴細(xì)胞的IgE同種型轉(zhuǎn)換。IL-5促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞增殖和分化，延長(zhǎng)嗜酸性粒細(xì)胞生存期，并且激活嗜酸性粒細(xì)胞；嗜酸性粒細(xì)胞釋放半胱氨酰白三烯和毒性顆粒，引起組織損傷，加重氣道慢性炎癥，導(dǎo)致哮喘急性發(fā)作。IL-13誘導(dǎo)上皮細(xì)胞中的酶誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)；引起黏液分泌過多，刺激氣道平滑肌細(xì)胞收縮。IL-4和IL-13在從血液循環(huán)向氣道黏膜募集嗜酸性粒細(xì)胞方面發(fā)揮重要作用，通過嗜酸性粒細(xì)胞的胞外誘捕網(wǎng)、夏科-萊登結(jié)晶和嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶生成的氧化劑，氣道嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)黏液堵塞的形成，并促進(jìn)高2型炎癥重癥哮喘的慢性氣流阻塞。

低2型炎癥哮喘包括寡細(xì)胞型哮喘和中性粒細(xì)胞型哮喘。1型輔助性T（Th1）和17型輔助性T（Th17）CD4⁺T淋巴細(xì)胞可通過腫瘤壞死因子α（TNF-α）、γ干擾素、IL-6、IL-17A和CXC趨化因子配體8（CXCL8）刺激中性粒細(xì)胞性炎癥。警報(bào)素TSLP和IL-33可能參與肥大細(xì)胞和氣道平滑肌細(xì)胞之間的交互作用，促發(fā)氣道高反應(yīng)性。

生物療法在兒童和成人重癥哮喘治療中的安全性

對(duì)口服糖皮質(zhì)激素依賴性重癥哮喘患者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）表明，美泊利珠單抗、貝那利珠單抗（benralizumab）或度普利尤單抗（dupilumab）附加治療可減少糖皮質(zhì)激素用量，并降低哮喘急性發(fā)作率。研究者檢索了考克蘭圖書館（CochraneLibrary）2022年2月7日之前發(fā)表的美泊利珠單抗、瑞替珠單抗（reslizumab）和benralizumab相關(guān)的RCT，對(duì)先前發(fā)表的綜述（2015年初次發(fā)表，2017年第一次更新）進(jìn)行第二次更新，評(píng)估了抗IL-5治療與安慰劑相比，對(duì)成人和兒童哮喘急性加重、健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）和肺功能的影響，分析結(jié)果支持抗IL-5治療作為嚴(yán)重嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘和癥狀控制不佳患者標(biāo)準(zhǔn)治療的輔助手段。這些治療使這一人群的哮喘發(fā)作率大約減半，但是HRQoL評(píng)分和肺功能改善的證據(jù)有限，可能無法達(dá)到臨床可檢測(cè)的水平。最近，tezepelumab（靶向上皮細(xì)胞警報(bào)素TSLP）已在更廣泛的患者人群（包括低2型炎癥重癥哮喘患者）中顯示出療效。2022年3月在《柳葉刀》雜志發(fā)表的一項(xiàng)在7個(gè)國(guó)家進(jìn)行的Ⅲ期RCT（SOURCE）提示tezepelumab可顯著降低基線血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥150個(gè)/μl重癥哮喘患者的口服糖皮質(zhì)激素劑量。另外，斯韋里爾德（Sverrild）等探究了tezepelumab對(duì)哮喘患者甘露醇?xì)獾栏叻磻?yīng)性的影響，證實(shí)了tezepelumab可以降低氣道高反應(yīng)性（AHR）患者的比例，并減少支氣管肺泡灌洗液（BALF）和氣道組織中的嗜酸性炎癥。

生物療法需要解決的問題

目前關(guān)于哮喘的生物靶向治療還有另外幾個(gè)問題需要解決。第一，重癥哮喘患者應(yīng)用單克隆抗體的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)有多大？出現(xiàn)中和性藥物抗體可能會(huì)削弱藥物效果，需要在應(yīng)答不良的患者中探索并進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)。第二，重癥哮喘患者需要接受多長(zhǎng)時(shí)間的生物制劑治療？需要開展長(zhǎng)期研究，以評(píng)估生物制劑對(duì)哮喘病程的影響。第三，需要在特殊人群（如兒童、青少年和孕婦；臨床注冊(cè)試驗(yàn)中遺傳家系未被充分代表的人群；以及老年患者）中收集關(guān)于生物療法的更多療效和安全性數(shù)據(jù)。

小結(jié)

支氣管哮喘作為呼吸系統(tǒng)一類常見慢性疾病，其具體發(fā)生機(jī)制未完全明確，會(huì)對(duì)人類健康產(chǎn)生嚴(yán)重危害。本文從指南、哮喘發(fā)展模式、生物治療等角度對(duì)2022年哮喘領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，期望這些研究結(jié)果為臨床診療提供有力證據(jù)。

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