血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)表現(xiàn)出顯著的靈活性，使它們能夠適應(yīng)(或失調(diào))一系列不同的病理生理?xiàng)l件。正常情況下，完全分化的VSMCs通過退出細(xì)胞周期并產(chǎn)生肌肉相關(guān)分子來執(zhí)行血管的節(jié)律性收縮/擴(kuò)張，從而對血管活性物質(zhì)做出反應(yīng)，從而采用收縮表型。

然而，在通常被稱為表型調(diào)制(PM)的過程中，VSMC可以在幾種不同的形態(tài)和功能狀態(tài)之間切換。PM被認(rèn)為是血管損傷的關(guān)鍵因素，導(dǎo)致許多人類疾病的發(fā)病，包括動(dòng)脈粥樣硬化、主動(dòng)脈瘤和肺動(dòng)脈高壓。

圖片來源：https:///10.1016/j.redox.2022.102586

近日，來自南京醫(yī)科大學(xué)的研究者們在Redox Biology雜志上發(fā)表了題為“MKL1 fuels ROS-induced proliferation of vascular smooth muscle cells by modulating FOXM1 transcription”的文章，該研究數(shù)據(jù)表明，氧化還原敏感的MKL1磷酸化開關(guān)激活FOXM1轉(zhuǎn)錄，并介導(dǎo)ROS刺激血管平滑肌增殖。靶向MK-2/MKL1/FOXM1軸可能是治療再狹窄的合理途徑。

活性氧簇(ROS)通過刺激血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)增殖，促進(jìn)血管損傷和新生內(nèi)膜的形成。然而，潛在的轉(zhuǎn)錄機(jī)制并不完全清楚。在本研究中，研究者報(bào)道了在經(jīng)典的血管損傷模型中，血管平滑肌細(xì)胞特異性的MKL1缺失抑制了新生內(nèi)膜的形成。

同樣，CCG-1423抑制MKL1活性的藥物類似地緩和了小鼠的新生內(nèi)膜形成。在血管平滑肌細(xì)胞中過表達(dá)具有結(jié)構(gòu)性活性的MKL1以一種ROS依賴的方式促進(jìn)增殖。相反，MKL1缺失或抑制可抑制VSMC的增殖?；赑CR陣列的篩選確定叉頭盒蛋白M1(FOXM1)是MKL1的直接靶點(diǎn)。MKL1與E2F1相互作用，激活FOXM1表達(dá)。

相應(yīng)地，F(xiàn)OXM1缺失可改善MKL1依賴的VSMC的增殖。ROS通過MK2誘導(dǎo)MKL1磷酸化是其與E2F1相互作用并隨后激活FOXM1的關(guān)鍵。更重要的是，在再狹窄患者的動(dòng)脈標(biāo)本中，F(xiàn)OXM1的表達(dá)與VSMC的增殖呈正相關(guān)。

機(jī)制總結(jié)圖

圖片來源：https:///10.1016/j.redox.2022.102586

綜上所述，本研究的數(shù)據(jù)揭示了一個(gè)以前未知的MK2-MKL1-FOXM1軸，它作為一個(gè)氧化還原敏感的開關(guān)來調(diào)節(jié)VSMC的增殖和新生內(nèi)膜的形成。鑒于MK2抑制劑和FOXM1抑制劑在模型動(dòng)物中均顯示出高效阻斷新生內(nèi)膜形成的結(jié)果，本研究結(jié)果為靶向MK2-MKL1-FOXM1軸是預(yù)防再狹窄的可行的治療方法提供了新的理論基礎(chǔ)。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Teng Wu et al. MKL1 fuels ROS-induced proliferation of vascular smooth muscle cells by modulating FOXM1 transcription. Redox Biol. 2023 Feb; 59:102586. doi: 10.1016/j.redox.2022.102586.