新冠病毒?。?/span>COVID-19）后肺纖維化診治新進展

溫州市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科  尤榮開（譯）

自2019年12月首次發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒SARS-CoV-2以來，COVID-19大流行已成為全球發(fā)病率和死亡率的主要原因。隨著有效的疫苗和治療開始出現(xiàn)，識別和主動管理嚴重疾病的長期呼吸道并發(fā)癥將變得越來越重要。影像學(xué)異常加上先前冠狀病毒爆發(fā)的數(shù)據(jù)表明，患有嚴重COVID-19肺炎的患者進展為間質(zhì)性肺病（ILD）和慢性肺血管疾病的風(fēng)險可能增加。本文簡要回顧了間質(zhì)性肺病（ILD）的定義、分類和潛在的病理生理學(xué)。然后，回顧了當(dāng)前關(guān)于嚴重COVID-19感染肺損傷機制的文獻，并概述了與COVID-19后肺纖維化（PCPF）發(fā)展有關(guān)的潛在病毒和免疫介導(dǎo)過程。最后，解決了可能導(dǎo)致PCPF的患者特異性和醫(yī)源性風(fēng)險因素，并討論了降低肺部并發(fā)癥/后遺癥風(fēng)險的策略。

關(guān)鍵詞：SARS-CoV-2；冠狀病毒；肺纖維化；COVID-19；急性呼吸窘迫綜合征；靜脈血栓栓塞癥；肺炎；機械通氣

一、引言

新型冠狀病毒SARS-CoV-2的首次報告于2019年12月來自中國武漢。隨著這種高度傳染性病毒在全球范圍內(nèi)迅速傳播，迅速使醫(yī)療和重癥監(jiān)護資源不堪重負，成為全世界發(fā)病率和死亡率的主要原因^[1]。冠狀病毒19（COVID-19）已于2020年3月11日被世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布為全球大流行病，迄今已感染全球超過31.1億人，并導(dǎo)致超過1000萬人死亡。

隨著大流行的發(fā)展和有效疫苗和治療方法的開始出現(xiàn)，我們對感染SARS-CoV-2病毒的患者的長期并發(fā)癥的了解變得越來越重要。由于呼吸衰竭的高患病率和具有嚴重疾病表現(xiàn)的患者需要機械通氣，人們越來越關(guān)注肺部后遺癥，最顯著的問題是肺纖維化（PF）^[2]。鑒于發(fā)展為持續(xù)性肺部疾病的COVID-19幸存者需要長期的專業(yè)治療，所有臨床醫(yī)生都希望了解和減輕與COVID-19后肺纖維化（PCPF）相關(guān)的各種風(fēng)險因素。在本文中，我們旨在簡要定義間質(zhì)性肺病（ILD），并回顧導(dǎo)致肺纖維化發(fā)展的潛在發(fā)病機制。然后，總結(jié)當(dāng)前的文獻，描述了病毒介導(dǎo)和免疫介導(dǎo)的機制，這些機制被認為是嚴重COVID-19疾病肺損傷的主要原因。最后，我們解決了進展到PCPF和緩解策略的風(fēng)險因素。

2.間質(zhì)性肺?。↖LD）的定義和分類

間質(zhì)性肺病（ILD）是一個廣義術(shù)語，包括具有一系列臨床、放射學(xué)和病理學(xué)特征的各種彌漫性肺實質(zhì)疾病。它通常以炎癥和纖維化的共同特征為特征^[3]。另一方面，PF是急性和慢性ILD的病理結(jié)果，其中組織修復(fù)的正常調(diào)節(jié)受到損害^[4,5]。由于PF是ILD的結(jié)果，因此PF始終與ILD相關(guān)。PF的特征是受損肺泡上皮的重建受損、成纖維細胞的持續(xù)存在、細胞外基質(zhì)（ECM）成分（如膠原蛋白）的過度沉積以及正常肺結(jié)構(gòu)的破壞^[4]。術(shù)語纖維化通常意味著組織病理學(xué)上的膠原沉積^[3、6]。人體和動物模型的病理學(xué)研究也表明存在肌成纖維細胞增殖和肺泡重塑^[5]。然而，COVID-19后PF的組織學(xué)尚未明確定義。

澄清一些相關(guān)術(shù)語，彌漫性肺泡損傷（DAD）本身不是纖維化，但纖維化特征可以是DAD的一部分。在DAD的纖維化階段，無法清除肺泡膠原蛋白，而肺泡膠原蛋白是在肺損傷過程的早期沉積下來的^[7]。毛玻璃樣混濁（GGO）是一種放射學(xué)征象，比纖維化更可能代表潛在的可逆性炎癥，例如肺炎^[3,8]。

特發(fā)性PF（IPF）是一種獨特類型的纖維化ILD。病毒感染尤其與IPF的發(fā)展有關(guān)^[9]，并且被認為是IPF發(fā)作的輔助因素，盡管根據(jù)定義，IPF沒有已知的觸發(fā)因素^[10,11]。一項薈萃分析表明，持續(xù)或慢性病毒感染的存在會顯著增加患IPF的風(fēng)險，但該數(shù)據(jù)并未發(fā)現(xiàn)冠狀病毒的作用^[12]。

此處的特定術(shù)語可能會造成混淆，需要澄清“COVID-19后PF”，因為它通?？苫Q使用以指代以下之一：急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）后PF^[13]、后-炎癥性PF^[4]、病毒后PF和病毒后ILD。病毒后PF綜合征的病因、預(yù)后和進展可能不同于IPF等纖維化ILD^[14]。華萊士等人^[15]提倡澄清命名法，因為根據(jù)定義，纖維化應(yīng)指不可逆轉(zhuǎn)的終末狀態(tài)；因此，他認為“纖維化”不應(yīng)適用于病毒后PF病例中出現(xiàn)的異常，因為這些變化可能會隨著時間的推移而逆轉(zhuǎn)。其他作者認為，“纖維化”可以被認為是一個潛在的可逆過程，“可逆性肺纖維化”一詞已在當(dāng)前文獻中使用^[16,17]。在這篇綜述中，我們將使用術(shù)語“PCPF”來涵蓋與COVID-19感染相關(guān)的非特發(fā)性PF，在許多方面具有異質(zhì)性，并且可以在從初始住院到長期隨訪的任何時間出現(xiàn)。然而，現(xiàn)在還處于COVID-19大流行的初期，這種情況的許多方面仍然存在很多不確定性。

3.COVID后肺纖維化（PCPF）

PCPF的診斷應(yīng)基于臨床、放射學(xué)和病理學(xué)信息。對既往或疑似感染COVID-19的患者進行的實驗室檢測、肺功能檢測（PFT）和/或高分辨率CT（HRCT）可能提供支持PCPF診斷的證據(jù)。鑒于目前的情況[個人防護設(shè)備（PPE）、醫(yī)療提供者和治療短缺]，很難進行高風(fēng)險的支氣管鏡檢查或外科肺活檢，進行確診^[18,19]。迄今為止，沒有關(guān)于與COVID-19相關(guān)的PF的發(fā)病率和嚴重程度的可靠數(shù)據(jù)。

最近的幾項COVID-19研究描述了具有與肺纖維化一致的殘余影像學(xué)異常的患者^[20,21]以及伴隨的組織病理學(xué)纖維化特征發(fā)現(xiàn)^[1，22]。在90名住院的COVID-19患者中，大多數(shù)在出院時CT上有殘留的輕度到實質(zhì)性肺部變化，癥狀出現(xiàn)后的中位數(shù)為24天^[20]。一些作者根據(jù)廣泛和持續(xù)在放射學(xué)上的纖維化變化，對PCPF進行了分類，包括實質(zhì)帶、不規(guī)則界面、網(wǎng)狀混濁和伴或不伴蜂窩狀的牽拉性支氣管擴張^[23]。其他研究表明，值得注意的是一些后續(xù)CT顯示完全纖維化^[21]，由于沒有單一的測試可以證明診斷，因此這些放射學(xué)變化在時間上與最近的COVID-19感染相關(guān)，這一點非常重要。

在表現(xiàn)和嚴重程度方面存在一些差異，但病例通常表現(xiàn)為雙側(cè)GGO^[24]，隨后進展為纖維化且COVID-19檢測呈陰性。在對來自COVID-19患者的131個肺部樣本進行的系統(tǒng)回顧中，確定了肺損傷的三種組織學(xué)模式，并且經(jīng)常發(fā)現(xiàn)可以重疊：上皮、血管和纖維化^[1]。在尸檢研究中，纖維化DAD模式最常見，通常表現(xiàn)為肺泡管纖維化或肺泡壁彌漫性增厚^[25]。

4.病因和病理生理

PCPF的潛在病因包括病毒性肺炎和肺炎^[4,26-29]；COVID-19肺炎和COVID-19相關(guān)膿毒血癥引起的ARDS^{[4,27,28,30,31]}；外傷（長時間機械通氣）^{[13,26,31-33]}；血栓栓塞^[4,28]；高氧^[4,28,34,35]和免疫反應(yīng)失調(diào)^[4,26-31]（圖1）。這些因素可能重疊，值得注意的是，PCPF的發(fā)生并非MV造成的創(chuàng)傷^[29]。對P-SILI（患者自身誘發(fā)的肺損傷）進行了一些討論，這是一種被認為發(fā)生在ARDS早期的肺損傷形式，在這種情況下，強烈的自主呼吸努力可能會導(dǎo)致肺損傷，并且一直在爭論如果這會影響插管的時間^[36,37]。

圖1.損傷→炎癥反應(yīng)→修復(fù)→纖維化

4.1.病毒性肺炎和肺炎

在COVID-19之前，全球最近爆發(fā)了三起病毒性肺炎：2002年的SARS冠狀病毒（SARS-CoV）、AH1N1流感（2009）和最近的2012年中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）。從2002–2004年，SARS-CoV導(dǎo)致超過8000人入院（20%發(fā)展為ARDS），病死率超過9%^[38,39]。據(jù)報道，SARS-CoV的ICU死亡率在35-43%之間。在需要MV的患者中，據(jù)報道死亡率在52-64%之間^[38-45]。2009年甲型H1N1流感大流行導(dǎo)致9-31%的成年人入住ICU，重癥患者的死亡率為14-27%，需要MV的患者死亡率高達42%^[39，46-51]。對于MERS-CoV，據(jù)報道，需要MV的患者的ICU死亡率在58-90%和72-75%之間^[39,52]。MERS-CoV和COVID-19的死亡率特別驚人。然而，鑒于范圍的巨大差異，對COVID-19的全球影響要可怕得多。自2012年以來，世界衛(wèi)生組織記錄了854人死于MERS-CoV。相比之下，自2019年1月以來，COVID-19繼續(xù)在全球范圍內(nèi)傳播，造成超過1000萬人死亡。

在康復(fù)后評估殘余影像學(xué)表現(xiàn)的MERS患者中，超過33%有纖維化。纖維化變化與胸部X光平片（CXR）上更嚴重的初始影像學(xué)發(fā)現(xiàn)、入住ICU的時間更長（19天或更長時間）、機械通氣時間更長、年齡更大以及乳酸脫氫酶水平更高有關(guān)。沒有纖維化的患者往往有更多的胸膜疾病或磨玻璃影^[39,53]。很少有文獻涉及從COVID-19康復(fù)后的肺部后遺癥。嚴重COVID-19幸存者出院后幾周的肺活量測定顯示限制性通氣，可能是由于長期MV或?qū)嵸|(zhì)疾病導(dǎo)致的。一項研究在病后8-12周評估了COVID-19幸存者，僅在35%的患者中發(fā)現(xiàn)了客觀異常（胸部CT、肺活量測定和實驗室檢查）。這些異常主要發(fā)生在那些需要給氧的中度至重度疾病患者中。大多數(shù)患者因呼吸困難和咳嗽等殘留肺部不適而苦苦掙扎，通常沒有客觀的檢測結(jié)果^[54]。

4.2.ARDS后肺纖維化

相比之下，在ARDS幸存者中，有大量文獻記錄了生理學(xué)和放射學(xué)數(shù)據(jù)與健康相關(guān)生活質(zhì)量（HR-QOL）以及肺部特異性指標(biāo)的相關(guān)性。幸存者可能有各種肺部異常，包括限制通氣，這可能是由于神經(jīng)肌肉無力（NMW）和比實質(zhì)損傷更嚴重的。伯納姆等人^[55]在許多急性肺損傷（ALI）/ARDS幸存者中顯示放射學(xué)變化和生理指標(biāo)與患者癥狀和肺功能下降密切相關(guān)。這些患者的一氧化碳擴散能力（DLCO）較低，支持直接肺損傷影響氣體交換^[56]。病毒性呼吸衰竭后纖維化肺病的常見變量是高齡、機械通氣持續(xù)時間延長和初始影像學(xué)變化惡化，所有這些都與基線病情更嚴重的人群一致。潛在的病理生理學(xué)可能是多因素的，其中最大的貢獻來自機械通氣引起的肺部創(chuàng)傷，以及異常的修復(fù)過程。為應(yīng)對病毒介導(dǎo)的肺損傷，表皮生長因子受體（EGFR）信號傳導(dǎo)失調(diào)可能會導(dǎo)致傷口愈合反應(yīng)延長和加劇，從而導(dǎo)致纖維化^[10,57]。

4.3.機械通氣造成的直接創(chuàng)傷

幾位作者概述了長時間機械通氣引起的肺損傷（VILI）在PF中的假定作用^[32]。盡管機械通氣（MV）是ARDS最重要的支持療法，但它會導(dǎo)致或加重肺損傷，即VILI^[32]。很大一部分COVID-19患者需要MV作為支持性治療，在一項針對5700名住院COVID-19患者的研究中，20%需要MV^[58]。導(dǎo)致呼吸衰竭的ARDS是COVID-19患者發(fā)病和死亡的常見原因，并且通常是他們需要MV的原因^[59,60]。ARDS對肺的初始炎癥損傷可能會因MV的機械力而加劇^[61]。VILI與ALI/ARDS的表現(xiàn)相似且在臨床上無法區(qū)分^[62]；因此，很難確定因果關(guān)系以及病毒、疾病過程（ARDS）或治療（MV）是否是任何隨后和持續(xù)的肺損傷的罪魁禍?zhǔn)?/span>^[62,63]。

4.4.血栓栓塞

除了引起一系列與呼吸相關(guān)的臨床疾病外，COVID-19還被證明會導(dǎo)致嚴重的血栓形成狀態(tài)，從而導(dǎo)致微血栓形成和大血栓形成疾病^[27]。目前，這種高凝狀態(tài)的具體病理生理學(xué)仍不清楚；提出的機制包括引發(fā)血栓炎癥的過度炎癥過程的組合；補體、纖維蛋白溶解和纖溶酶原系統(tǒng)失調(diào)；和病毒介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞損傷^[64]。但是，這并非特定于與COVID-19相關(guān)的ARDS；一般來說，ARDS與肺血栓形成有關(guān)，目前尚不清楚與COVID-19相關(guān)的ARDS是否比非COVID-19相關(guān)的ARDS有更多或更少的血栓形成。

血栓栓塞和高凝狀態(tài)可能與肺纖維化的發(fā)病機制有關(guān)。流行病學(xué)觀察結(jié)果支持這種可能性。一項大型隊列研究表明，有靜脈血栓栓塞或肺栓塞病史的患者ILD的發(fā)生率高于對照組患者^[6,65]。一種可能的機制是肺栓塞導(dǎo)致肺損傷和損害，引發(fā)或促成纖維化^[65]。格羅斯等人^[66]基于非微創(chuàng)尸檢評估了COVID-19的心肺組織病理學(xué)譜，他們的發(fā)現(xiàn)顯示所有14名接受評估的患者都處于不同階段的DAD，絕大多數(shù)患者存在血栓形成/血栓栓塞性血管閉塞（11/14）。因此，COVID-19中的肺動脈血栓可能歸因于DAD導(dǎo)致的炎癥和修復(fù)機制失調(diào)。先前對感染SARS-CoV-1的患者進行的尸檢系列似乎支持這一理論，因為作者認為小肺動脈中的纖維蛋白微血栓是DAD的常見發(fā)現(xiàn)，然而，這是對其他疾病引起的ARDS患者尸檢的常見發(fā)現(xiàn)狀態(tài)，可能只是疾病嚴重程度的反映。

4.5.促炎狀態(tài)

最近被假設(shè)為COVID-19患者中發(fā)現(xiàn)的免疫失調(diào)和高凝狀態(tài)的潛在促成因素的另一種機制是中性粒細胞胞外陷阱（NETs）^[67]?；罨闹行粤＜毎哂行纬?/span>NET的獨特能力，NET是富含宿主DNA、修飾的組蛋白和顆粒蛋白（如中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）和髓過氧化物酶（MPO）的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。NETs最初被發(fā)現(xiàn)是因為它們在殺菌活動中的作用，現(xiàn)在假設(shè)它們參與了導(dǎo)致肺損傷、血栓形成和纖維化的各種感染性和非感染性過程。有趣的是，在COVID-19患者的氣道和肺微循環(huán)中發(fā)現(xiàn)了NETs，但在死于其他原因的患者的肺部未檢測到^[67]。需要進一步調(diào)查以更具體地闡明NETs是否直接參與肺微血栓的形成，但有可能在過度炎癥條件下，例如由嚴重COVID-19感染引起的情況，NETs可能代表一種機制，通過該機制中性粒細胞有助于血栓形成、宿主系統(tǒng)修復(fù)失調(diào)和隨后的肺纖維化形成。NETs可能有助于PCPF的一種可能機制是，在晚期階段，NETs可能被膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)取代^[67,68]。

免疫失調(diào)，也稱為“細胞因子風(fēng)暴”，可能是導(dǎo)致多器官功能障礙的重要因素。據(jù)報道，COVID-19病例中許多細胞因子水平升高，包括IL1-β、IL-6、IL-7、IL-8和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。升高的促炎細胞因子與疾病嚴重程度相關(guān)^[69,70]。PF的免疫誘導(dǎo)機制很重要。免疫相關(guān)損傷會導(dǎo)致與COVID相關(guān)的ARDS。此外，轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）是一種細胞因子，被認為是纖維化和重塑的起始和進展的關(guān)鍵介質(zhì)^[71]。它的表達在PF動物模型和IPF人肺中增加^[5,72]。IL-6和IL-16是其他細胞因子，也可能與肺或其他器官的纖維化有關(guān)^[73,74]。

4.6.氧氣的作用

長期缺氧對間質(zhì)性肺纖維化發(fā)展的影響并非COVID-19特有，但在文獻中有詳細記載^[75-77]一些研究表明缺氧與肺纖維化發(fā)展之間存在聯(lián)系，引用了異常的相互作用缺氧、成纖維細胞形成和細胞外基質(zhì)（ECM）沉積之間的關(guān)系。研究表明缺氧誘導(dǎo)因子1-α（HIF-1-alpha）與多種類型的組織纖維化的起始和進展有關(guān)^[75]，這一點得到了支持。

出于同樣的原因，高氧或長時間暴露于過量的給氧也被證明會導(dǎo)致PF（DAD組織病理學(xué)）^[78]。對于易受組織缺氧更嚴重影響的嚴重低氧血癥的COVID患者來說，這很難緩解，但這種機制值得考慮，尤其是在越來越多地了解什么是這種疾病中可接受的氧氣水平時^[79]。

4.7.其他可能性

未來迫切需要對COVID-19后長期肺部疾病的病理生理學(xué)進行調(diào)查。這些包括宿主微生物群的遺傳易感性和修飾。在細胞水平上，TOLLIP（toll相互作用蛋白）在體內(nèi)具有多種作用，包括調(diào)節(jié)炎癥和肺上皮細胞凋亡。TOLLIP遺傳變異與包括IPF在內(nèi)的多種肺部疾病有關(guān)，并可能為理解COVID-19的慢性后遺癥提供一種新途徑^[80]。

加深我們對宿主微生物群改變對肺部疾病的影響的理解，也可能會產(chǎn)生有價值的見解。有趣的是，與穩(wěn)定的IPF相比，IPF急性加重（AE-IPF）與支氣管肺泡灌洗（BAL）微生物群負荷的改變有關(guān)。呼吸微生物群的這種轉(zhuǎn)變也可能對PCPF產(chǎn)生影響^[81]。

5.PCPF的進展模式

一個病例系列記錄了繼發(fā)于COVID-19的ARDS后纖維化需要肺移植，但所有這些患者都患有嚴重的ARDS和延長的MV（＞3周）。即使在多次病毒學(xué)檢測呈陰性后，這些患者在MV和ECMO的最大支持下仍顯示出不可逆轉(zhuǎn)的肺功能下降^[82]。

PCPF的病程也可能類似于其他有據(jù)可查的病毒后PF形式，例如SARS/MERS/H1N1感染后發(fā)生的PF。在SARS患者中，病毒后實質(zhì)損傷和患者功能下降大多在發(fā)病后兩年內(nèi)恢復(fù)。SARS-CoV-1的CT研究顯示，平均37天后，超過半數(shù)患者的放射學(xué)特征提示纖維化^[83]，但隨訪15年后只有5%的患者出現(xiàn)間質(zhì)異常^[84]。目前尚不清楚隨著時間的推移發(fā)現(xiàn)的變化是否代表選擇或生存偏倚，而不是某些患者纖維化影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的消退。同樣，當(dāng)ARDS的病因是病毒性呼吸道感染時，未發(fā)現(xiàn)ARDS后纖維化變化進展^[13,14]。即使不是進行性的，不可逆的纖維化變化也會顯著影響患者的生活質(zhì)量，并導(dǎo)致其他疾病相關(guān)的發(fā)病率和死亡率^[34]。然而，PCPF將如何發(fā)展仍存在很多不確定性；隨著越來越多的數(shù)據(jù)可用，我們希望獲得更多這方面的知識。

事實上，目前沒有關(guān)于PCPF的發(fā)病率和嚴重程度的可靠數(shù)據(jù)^[4,13]，這可能與在當(dāng)前大流行情況下難以診斷PCPF有關(guān)。一項觀察性隊列研究使用后續(xù)CT掃描并根據(jù)廣泛的放射學(xué)證據(jù)診斷為PF；在81名住院的重癥COVID-19肺炎幸存者中，一半以上在隨訪時有PF的放射學(xué)證據(jù)^[23]。在44%的COVID-19治療后出院的患者中也發(fā)現(xiàn)了纖維化的放射學(xué)特征^[85]。另一項研究表明，出院時肺功能測試提示PF的肺功能異常率很高；在這項研究中，47%的患者氣體傳輸受損，25%的患者總肺活量減少^[56]。最后，在30名死于COVID-19的患者的尸檢中，在43%的樣本中觀察到DAD的組織病理學(xué)進展為纖維化模式^[25]。

6.PCPF的風(fēng)險因素

在最近的研究中，有幾個因素與COVID-19患者進展為PCPF的證據(jù)相關(guān)。這些包括年齡較大^{[23,85，86]}、嚴重呼吸困難和/或呼吸頻率較高^[23,85]、合并高血壓（HTN）^{[23,85，86]}，以及入住重癥監(jiān)護病房^[23,85]。纖維化特征的實驗室危險因素是較高的C反應(yīng)蛋白（CRP）和較低的淋巴細胞^{[23,85，86]}。在一項針對COVID-19幸存者的研究中，PF是根據(jù)隨訪CT上廣泛的纖維化變化診斷出來的。這個隊列更常見的是男性，他們的實驗室差異包括白細胞增多、中性粒細胞增多、嗜酸性粒細胞減少和D-二聚體升高。他們的臨床病程與院前長時間發(fā)熱和院內(nèi)呼吸衰竭相關(guān)，需要給氧和/或無創(chuàng)機械通氣（NIMV）^[23]。

一項隊列研究還表明，COVID-19入院時較低的干擾素-γ（IFN-y）和單核細胞趨化蛋白3（MCP-3）基線水平與出院時較高的肺纖維化體積相關(guān)。此外，還進行了尸檢組織病理學(xué)研究；采集的樣本被分類為纖維化為主的DAD、急性DAD或組織性DAD。纖維化DAD樣本來自年輕十多歲、通氣時間更長和住院時間更長的患者^[25]。更多關(guān)聯(lián)如表1所示。

表1.與CoVID-PF的關(guān)聯(lián)

這些發(fā)現(xiàn)與先前病毒性大流行導(dǎo)致PF的危險因素相關(guān)；對MERS幸存者的后續(xù)研究表明，那些有肺纖維化影像學(xué)證據(jù)的人年齡更大，入住ICU的時間更長^[87]。SARS后纖維化的危險因素還包括年齡較大和入住ICU的可能性^[83]。

7.降低風(fēng)險的策略

由于治療PF的挑戰(zhàn)和缺乏有效療法，必須關(guān)注旨在降低PCPF發(fā)展風(fēng)險的策略。此類策略應(yīng)旨在盡量減少導(dǎo)致持續(xù)性肺損傷、延長炎癥反應(yīng)和纖維增生持續(xù)存在的因素^[26]。目前，RNA聚合酶抑制劑瑞德西韋是目前批準(zhǔn)臨床用于治療SARS-CoV-2的抗病毒藥物。初步數(shù)據(jù)顯示，在特定人群的癥狀改善和疾病消退方面有一定前景，但被認為對處于臨床病程早期的患者和患有輕度至中度疾病的患者最有益^[88,89]。然而，由于尚不清楚早期病毒清除是否具有保護作用，因此瑞德西韋的作用尚不確定。

嚴重COVID-19感染中發(fā)生的過度炎癥反應(yīng)也是各種藥物和療法的目標(biāo)，目前建議使用免疫抑制劑作為COVID-19感染標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分。RECOVERY試驗表明，給予中等劑量地塞米松10天可減少對MV的需求和天數(shù)，從而降低免疫介導(dǎo)和醫(yī)源性肺損傷的風(fēng)險^[90]。除了專門針對病毒和免疫介導(dǎo)機制的治療外，還應(yīng)同樣注意減輕已知會增加肺纖維化風(fēng)險的其他可改變風(fēng)險因素的風(fēng)險。堅持肺保護性通氣策略可以減少呼吸機引起的肺損傷，該策略已被證明可以顯著降低ARDS患者的死亡率^[37]。

八、結(jié)論

由于呼吸衰竭的高發(fā)率和MV的需要，大量患者將面臨嚴重COVID-19肺部疾病后出現(xiàn)長期并發(fā)癥的風(fēng)險。目前對COVID-19幸存者的長期肺部疾病的了解有限，但越來越成為醫(yī)學(xué)界的首要任務(wù)。

PCPF可能是稱為急性COVID-19后綜合癥（PACS）的更廣泛綜合癥的一個組成部分。PACS已被稱為“長新冠”等其他名稱，是一種綜合征，患者在出現(xiàn)初始癥狀后超過4周會出現(xiàn)持續(xù)癥狀和/或長期并發(fā)癥^[84]。這些疾病后遺癥可能包括PCPF。最近的研究表明，持續(xù)存在的癥狀通常包括呼吸困難、疲勞或肌肉無力、睡眠困難和胸痛等^[54,74,91]。有證據(jù)表明，在COVID-19初次住院期間病情加重的患者，尤其是需要高流量鼻插管和無創(chuàng)或有創(chuàng)機械通氣的患者，更容易出現(xiàn)長期肺部后遺癥。這些可能包括肺擴散能力受損和提示PF的影像學(xué)異常。PACS是一個新興的嚴重健康問題，需要加以解決^[54,74,91]。

已確定不同的COVID-19急性表型具有不同的臨床過程和結(jié)果^[92]。COVID-19 ARDS幸存者可能有不同的感染后狀態(tài)。盡管許多人在急性感染后會持續(xù)數(shù)月出現(xiàn)呼吸道癥狀，尤其是那些有潛在哮喘的人，但有些人可能會完全康復(fù)。其他患者亞群在最初感染并短暫康復(fù)后三到四個星期似乎會惡化。也有一些患者最初的病程非常輕微（不需要就醫(yī)或住院），但數(shù)周后感染癥狀再次出現(xiàn)并發(fā)展為ARDS。

在急性疾病后經(jīng)歷長期心肺和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的患者，可能會對已經(jīng)在供應(yīng)商和資源限制方面苦苦掙扎的醫(yī)療保健系統(tǒng)提出巨大要求。患有持續(xù)性肺病的COVID-19幸存者將需要長期的專業(yè)治療；因此，了解COVID-19后肺纖維化符合所有臨床醫(yī)生的既得利益。至關(guān)重要的是，我們開始在對照研究中主動收集和分析來自COVID-19幸存者的客觀肺部數(shù)據(jù)，以便確定潛在可改變的臨床風(fēng)險因素或采用風(fēng)險緩解策略來幫助保護患者免于進展為PCPF。

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