“乙類乙管”后，保障新冠口服藥的充足供應將成為常態(tài)化防控中的關鍵舉措之一，因為新冠口服藥或許將成為感冒藥一般的存在。而實現(xiàn)這一點，價格親民、安全性良好、供應穩(wěn)定、容易獲得是必要條件，也是未來決定哪款新冠口服藥能脫穎而出的關鍵要素。

近日，國家衛(wèi)健委公告，自2023年1月8日起，解除新冠的甲類管控，改為實施“乙類乙管”的方案；叫了三年的新冠肺炎，正式改名為“新型冠狀病毒感染”。

在第一波疫情當中，盡管大多數(shù)人靠著布洛芬、對乙酰基氨酚等退燒藥度過了從陽到陰的療程，但民眾的感知和科學證據(jù)都無法證明，這些藥能有效降低病毒載量，并改善新冠感染的五類主要癥狀：鼻塞/流涕、喉嚨酸痛、咳嗽、發(fā)熱和疲倦，從而縮短患者“轉(zhuǎn)陰”的時間。

普通感冒藥“一藥難求”的囤貨背后，暴露的其實是民眾對于新冠“對癥”藥物的迫切需求。國家藥監(jiān)局多次表示，要“加快新冠肺炎臨床診療急需藥品的審評審批”。據(jù)業(yè)內(nèi)人士透露，包括鹽野義的Ensitrelvir（恩賽特韋）和先聲的SIM0417在內(nèi)的多款新冠特效藥臨近了獲批階段。而對于二級市場的投資者而言，新冠口服藥任何一個消息的更新，都將成為最牽引神經(jīng)的一個板塊。

/ 01 /副作用更小，安全性更優(yōu)鹽野義恩賽特韋或成黑馬

除老藥新用外，據(jù)統(tǒng)計截至11月底全球已有5款新冠口服藥獲批上市。這些已經(jīng)通過臨床試驗驗證的新冠口服藥主要有3CL蛋白酶抑制劑和聚合酶抑制劑（RdRp）兩種機制。輝瑞的P藥（Paxlovid）和默沙東的M藥（Molnupiravir）分別是兩種技術流的代表。

在國產(chǎn)新冠藥中，RdRp機制的產(chǎn)品進展最快，3CL蛋白酶候選產(chǎn)品處于大面積臨床當中。目前已在中國獲得附條件批準的新冠口服藥有，真實生物的阿茲夫定片（RdRp機制）和輝瑞的P藥（3CL蛋白酶機制）。加上11月底在日本獲批的新藥Ensitrelvir（恩賽特韋，由鹽野義研發(fā)）以及國產(chǎn)3CL新冠藥，也在中國臨近獲批階段，將能有效補充市場缺口。那么，這些新冠藥究竟孰優(yōu)孰劣？

受益于先發(fā)優(yōu)勢，P藥是當前市場上應用最為廣泛的新冠口服藥，但其“缺陷”也較為明顯，包括在適應證人群的覆蓋、安全性以及價格上都有改善的空間。這些局限性也給新冠口服藥的后來者了留下了想象空間，比如被專家認定為從療效和安全性綜合考慮最優(yōu)的口服藥——恩賽特韋，成為其中的一匹黑馬。

首先從適用人群上，P藥附條件批準用于伴有重癥高風險因素的輕至中度新冠感染者，而恩賽特韋在日本獲批的適應證沒有類似的限制條件，在患者確診感染的初期就可投入使用。這意味著恩賽特韋將擁有更廣泛的受眾群體，尤其在奧密克戎病毒占主導的背景下，輕中癥患者比例占了大多數(shù)。

“適應證人群小”是P藥類新冠藥目前的一大遺憾。華創(chuàng)研究表示，目前Paxlovid已獲批的適應證人群相對較小，而在更大的適應證中，其III期臨床中期分析又未達到癥狀緩解的主要終點。因而在嚴格的處方條件下，P藥真正意義上適用的人群有限。

其次從療效上看，“恩賽特韋是第一個同時顯示出癥狀改善和抗病毒作用的口服新冠藥物。”鹽野義提交的材料中寫道。根據(jù)鹽野義披露的III期臨床結果，恩賽特韋在日本、韓國、越南入組的1821名輕癥至中癥患者中，無論是否接種了疫苗，無論是否有高危因素，5個典型特征癥狀（鼻塞/流涕、喉嚨酸痛、咳嗽、發(fā)熱和疲倦）均有明顯改善，癥狀消失（167.9小時 vs 192.2 小時，p=0.04），達到了主要終點。同時在次要終點病毒轉(zhuǎn)陰率上也顯著優(yōu)于安慰劑。

P藥已獲批適應證選擇的主要終點是住院率，與安慰劑相比P藥將住院或死亡風險降低了89%。在更大的適應證上，Paxlovid還開展了一項II/III期臨床（EPIC-SR試驗），該臨床針對未接種疫苗的成年人以及具有一種或多種進展為重癥疾病風險因素的已接種疫苗成年人，主要終點選擇了癥狀緩解。但不幸的是，今年6月該試驗由于未能達到統(tǒng)計學顯著的癥狀緩解而宣告失敗。

前述研究機構認為，相比于降低住院風險，將癥狀緩解作為主要終點的臨床試驗難度較大。一旦能夠達到臨床癥狀緩解的終點，就意味著產(chǎn)品優(yōu)于輝瑞Paxlovid，歐美市場商業(yè)化有望大獲成功。因此，癥狀緩解可能成為未來新一代新冠藥物III期臨床試驗的最佳選擇。

最后從安全性來看，P藥需要使用利托那韋作為增強劑，或存在藥物相互作用的風險，而恩賽特韋沒有增強劑利托那韋帶來的風險，同時依從性將更佳。在FDA的藥物事實陳述（Fact sheet）中，關于P藥的警示內(nèi)容還有肝毒性（使用利托那韋的患者曾出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶升高、肝炎、黃疸等癥狀），HIV-1藥物抗藥性（導致 HIV-1 產(chǎn)生對 HIV 蛋白酶抑制劑的抵抗性）等。

/ 02 /供應鏈迅速國產(chǎn)化，保障供應穩(wěn)定性

“乙類乙管”后，防控的關鍵舉措之一在于保障新冠口服藥的充足儲備。

于普通民眾而言，當下的新冠口服藥面臨著價格昂貴、難以獲得的雙重困境。據(jù)了解，P藥在醫(yī)院里通過醫(yī)生處方開藥是2980元/盒，使用醫(yī)保后是2300元。而在一些代購渠道，它被賣到了8000多元/盒。盡管價格如此高昂，P藥仍然處于經(jīng)常性缺貨狀態(tài)，不管是醫(yī)院還是代購，想要買到P藥難度都不小。國產(chǎn)的阿茲夫定價格相對親民，但也常處于缺貨狀態(tài)。

人們無疑希望更多的新冠口服藥的批準來補充這些缺口，無論是進口新藥還是國產(chǎn)新藥。有接近鹽野義的人士稱，由于不需要增強劑，獨立的口服藥恩賽特韋對應的成本和價格都將會更低一些。另一方面，在供應鏈方面，鹽野義表示愿意將從原料到生產(chǎn)全流程在中國實現(xiàn)國產(chǎn)化，這樣不僅可以最大程度保障供應，解決因供應鏈導致的供應不穩(wěn)定性，而且也能降低成本以提升患者的可及性。

短缺背后還存在一種質(zhì)疑的聲音——關于新冠藥的價值幾何。多位受訪者表示，新冠特效藥尤其是小分子藥通過抑制病毒粒子內(nèi)部的 RdRp和3CL蛋白酶發(fā)揮作用，對病毒突變不敏感，大多對奧密克戎等多種變體仍具有抑制作用，能成為常態(tài)化防控的有力武器。

加上小分子藥口服這一便利性，能極大地緩解國內(nèi)醫(yī)療資源壓力，業(yè)內(nèi)對其仍寄予厚望，并認為是新冠投資主線上的最后一根稻草。包括高盛在內(nèi)的多家機構曾預計，在一般情況下，新冠口服藥市場規(guī)模有望達到150億美元~200億美元。最樂觀的估算區(qū)間甚至高達1800億元~3000億元，最為謹慎的估計市場空間也能達到800億元。

那么究竟誰能從中脫穎而出，獲得更多的市場份額呢？多位受訪者對E藥經(jīng)理人表示，未來新冠口服藥的競爭，首要還是看療效。在療效相當?shù)那闆r下，則比拼適應證覆蓋人群、商業(yè)化、渠道和藥物本身的性價比等諸多要素。當然新冠病毒的變異也會影響銷售預期。

以適應證覆蓋人群這一因素來分析，隨著新冠病毒的進化，主流毒株已從“高毒性、相對較低傳染性”的原始株型進化為“低毒性、但傳染性極強”的奧密克戎。根據(jù)病毒進化理論，病毒長期的進化方向是毒性降低，傳染性增強，以保證宿主能夠傳染更多的人群。

“奧密克戎的變異帶來了對人體的免疫逃逸現(xiàn)象，所以傳染性很強，最新的毒株R0系數(shù)可以達到22，也就是一個人可以傳22個人。目前中國主要流行的BA.4、BA.5和BF.7等傳播很快，這種情況下，再強的防控也很難完全切斷其傳播鏈。”鐘南山說。

綜上來看，能夠較快速降低傳染性、安全性更佳的恩賽特韋或許有望脫穎而出，進一步成為國內(nèi)新冠口服藥中的“潛力股”。接下來的問題是，誰會來負責這款潛力新冠藥的商業(yè)化落地？因為這一目標對象將相當程度上影響著小分子新冠藥的市場格局。

回顧百年流感史，真正終結流感的手段其實是“流感疫苗+口服特效藥”的防治組合。新冠大流行三年，我們經(jīng)歷了從“新冠肺炎”到“新冠感染”的歷程，而我們的新冠藥物開發(fā)也經(jīng)歷了從無到有、從有到優(yōu)的兩個階段，在眾多醫(yī)藥人的努力下，新冠口服藥終將成為民眾觸手可及的藥物，醫(yī)藥行業(yè)的冬天也終將過去，春天必將到來。我們感謝所有醫(yī)藥人的付出！