文章來源：中華糖尿病雜志, 2021,13(1) : 116-118

作者：余潔 張化冰 李玉秀

單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科　衛(wèi)健委內(nèi)分泌重點實驗室

摘要

胰源性糖尿病是由于胰腺外分泌疾病導(dǎo)致的糖尿病，主要病因為慢性胰腺炎和胰腺癌。目前尚無肯定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，容易被忽視和漏診。胰源性糖尿病患者血糖波動大，胰島素需要量小，不容易出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒，主要的治療藥物為胰島素，部分早期患者可使用二甲雙胍。

胰源性糖尿病是指繼發(fā)于胰腺外分泌疾病的一種特殊類型的糖尿病，2014年美國糖尿病協(xié)會（American Diabetes Association，ADA）指南中將其命名為3c型糖尿病，以區(qū)別于典型的1型糖尿病和和2型糖尿?。?］，約占所有糖尿病患者的1%~9%［2］。胰源性糖尿病主要特征為胰腺內(nèi)分泌及外分泌腺均受損，葡萄糖代謝紊亂范圍從輕度損害到以低血糖頻繁發(fā)作為特征的嚴(yán)重形式即脆性糖尿病，臨床異質(zhì)性大，診治存在一定的挑戰(zhàn)。

一、胰源性糖尿病如何診斷？

一項來自德國的研究顯示，僅50%的胰源性糖尿病患者能夠被正確識別并分型，最常被誤診為2型糖尿?。?］。為了提高臨床診治率，有學(xué)者在2013年提出胰源性糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：主要標(biāo)準(zhǔn)（需全部符合）：（1）存在胰腺外分泌功能不全（單克隆糞便彈性蛋白酶-1測試或直接功能試驗）；（2）胰腺病變影像學(xué)證據(jù)（超聲內(nèi)鏡、磁共振成像或CT）；（3）通過自身免疫指標(biāo)排除1型糖尿病。次要標(biāo)準(zhǔn)：（1）胰島β細胞功能受損（如穩(wěn)態(tài)模型β細胞功能指數(shù)、C肽/血糖比值）；（2）無明顯胰島素抵抗（如穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)）；（3）腸促胰素分泌障礙，如胰高血糖素樣肽1（glucagon-like protein 1，GLP-1）、葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽、胰多肽；（4）血清脂溶性維生素水平降低（維生素A、D、E或K）。其中，胰腺外分泌功能評估的方式主要包括：（1）吸收功能障礙相關(guān)檢查：72 h大便脂肪含量測定：診斷金標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為脂肪含量>7 g/100 g大便可診斷吸收功能障礙；大便蘇丹Ⅲ染色：簡便、易行，陽性提示可能存在吸收功能障礙。（2）胰酶分泌障礙相關(guān)檢查：糞彈性蛋白酶-1<100 μg/g糞便提示存在胰酶分泌障礙，100~200 μg/g提示可能存在胰酶分泌障礙，尚不能肯定。（3）測定胰液分泌：一般存在胰液分泌減少，尚無確切標(biāo)準(zhǔn)。

現(xiàn)有研究中使用的胰源性糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)還包括［5, 6］：胰腺疾病后出現(xiàn)的糖尿病，有或沒有胰腺外分泌功能不足及胰腺受損的影像學(xué)證據(jù)；或糖尿病同時存在慢性胰腺炎或反復(fù)發(fā)作急性胰腺炎；或胰腺癌之前3年內(nèi)的糖尿病。

盡管存在上述標(biāo)準(zhǔn)，胰源性糖尿病的診斷仍存在許多問題，導(dǎo)致其難以明確診斷。比如，長病程的1型糖尿病和2型糖尿病可能出現(xiàn)胰腺外分泌功能缺陷［7］，而糖尿病患者患急慢性胰腺炎及胰腺癌的風(fēng)險本身即是升高的［8］。此外，有胰腺炎病史者也可能合并發(fā)生1型糖尿病或2型糖尿病，而與其外分泌功能障礙無關(guān)。這些因素可能導(dǎo)致分型的重疊，為胰源性糖尿病的診斷帶來較大的困難和挑戰(zhàn)。

總之，胰源性糖尿病目前尚無肯定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但在臨床工作中，對于任何一個新診斷的糖尿病患者在分型時均應(yīng)考慮到胰源性糖尿病的可能，尤其是臨床特征不似典型的1型糖尿病或2型糖尿病者，應(yīng)當(dāng)注意詢問是否存在胰腺外分泌疾病及胰腺外分泌功能障礙的臨床表現(xiàn)，以最大程度地減少漏診或誤診的發(fā)生。

二、胰源性糖尿病少見嗎？

最初的研究認(rèn)為胰源性糖尿病較罕見，僅占糖尿病的1%，目前研究認(rèn)為占糖尿病患者的1%~9%，占住院糖尿病患者的9%，門診可能因為沒有詢問胰腺疾病時而導(dǎo)致漏診，文獻報道僅有2.7%~50.0%的胰源性糖尿病得到正確診斷［2］。

三、胰源性糖尿病有哪些原因？

胰源性糖尿病常見的原因是慢性胰腺炎和胰腺癌。Hart等［2］報道，胰源性糖尿病的病因分布為慢性胰腺炎（79%）、胰腺癌（8%）、血色?。?%）、囊性纖維化（4%）和胰腺手術(shù)切除（2%）。

四、胰源性糖尿病發(fā)生的機制是什么？

1.慢性胰腺炎如何導(dǎo)致糖尿病：慢性胰腺炎患者中25%~80%患糖尿病，發(fā)展為糖尿病的危險因素包括與胰腺相關(guān)的因素（如胰腺炎病程長、外分泌功能不全、胰腺鈣化、胰腺手術(shù)史、吸煙和飲酒）以及與2型糖尿病相關(guān)的因素（如年齡、體質(zhì)指數(shù)和糖尿病家族史）［2］。慢性胰腺炎發(fā)生糖尿病的機制包括：胰腺組織內(nèi)炎癥因子表達增加導(dǎo)致胰島β細胞功能抑制及β細胞破壞，胰腺外分泌組織纖維化進展導(dǎo)致胰島組織的破壞，共同導(dǎo)致胰島素分泌下降［9］。其次，慢性胰腺炎患者胰腺分泌胰多肽下降，導(dǎo)致肝臟胰島素受體表達下降，進而導(dǎo)致肝臟胰島素抵抗，補充胰多肽后可逆轉(zhuǎn)［10］，而炎癥因子表達增加也可加重肝臟胰島素抵抗。此外，由于吸收障礙，可能導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)對腸促胰素的刺激減弱，進而導(dǎo)致餐后胰島素分泌能力下降［11］。

值得一提的是，急性胰腺炎后發(fā)生糖尿病的風(fēng)險亦是增加的。研究者發(fā)現(xiàn)，急性胰腺炎后糖尿病發(fā)生率1年為15%，5年為40%［12］。急性胰腺炎后10年糖尿病風(fēng)險為對照組2.5倍，除外反復(fù)發(fā)作急性胰腺炎外，在輕型胰腺炎中同樣是增加的［13］。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，急性胰腺炎后糖尿病發(fā)生率23%，遠超同人群4%~9%糖尿病發(fā)生率［12］。

2.胰腺癌如何導(dǎo)致糖尿?。?/strong>胰腺癌患者50%合并糖尿病，80%合并血糖異常，與胰腺癌大小無關(guān)。胰腺癌合并糖尿病80%為新發(fā)，即發(fā)生在胰腺癌前2~3年，治療胰腺癌（手術(shù)或化療）可改善血糖［2］。胰腺癌繼發(fā)糖尿病的原因不同于其他胰源性糖尿病，主要機制為腫瘤釋放因子引起的副腫瘤效應(yīng)，導(dǎo)致胰島素抵抗和胰島β細胞功能障礙，腫瘤切除后胰島β細胞功能和胰島素抵抗可隨之改善［14］。這些腫瘤釋放的因子可能包括Adrenomedullin［15］、Galectin-3和S100A8/9等，其中Galectin-3和S100A8/9可能幫助鑒別新發(fā)糖尿病為2型糖尿病還是胰腺癌導(dǎo)致的糖尿?。?6］。

3.胰腺切除如何導(dǎo)致糖尿?。?/strong>胰腺切除一方面導(dǎo)致胰島組織的破壞和減少，胰島素分泌減少；另一方面，胰多肽分泌下降引起肝臟胰島素抵抗，共同引起血糖升高。胰頭切除發(fā)生糖尿病風(fēng)險高于胰體尾切除，因胰多肽的分泌主要來源于胰頭，而胰尾主要分泌胰高血糖素。

五、胰源性糖尿病如何治療？

對于胰源性糖尿病患者，應(yīng)根據(jù)患者年齡、進食情況、營養(yǎng)狀況、胰島β細胞功能等制定個體化的營養(yǎng)與降糖治療方案［17］。首要的治療目標(biāo)是預(yù)防或治療營養(yǎng)不良，控制脂肪瀉，最大限度減少進食引起的高血糖。口服補充胰酶可增加脂肪吸收，減輕脂肪瀉，增加脂溶性維生素的吸收，還可增加腸道氨基酸、脂肪酸等物質(zhì)對腸促胰素的刺激，增加餐后胰島素的釋放，降低餐后血糖［17］。但是，補充胰酶后營養(yǎng)吸收改善，也可能升高血糖，應(yīng)配合調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，適當(dāng)控制飲食。

在降糖藥物選擇方面，目前尚無專門針對胰源性糖尿病患者進行的各種降糖藥物的治療有效性和安全性研究，主要根據(jù)患者特點及胰島素缺乏程度進行選擇。胰島素缺乏的程度與疾病嚴(yán)重度和病程相關(guān)。20.9%的急性胰腺炎患者和45.8%的慢性胰腺炎在發(fā)生糖尿病5年后需要使用胰島素治療［5］。由于可能存在外周胰島素敏感性增加和胰高血糖素的缺乏，胰源性糖尿病患者需要的胰島素劑量偏小，發(fā)生酮癥酸中毒的風(fēng)險更低，但更容易發(fā)生低血糖且從低血糖中恢復(fù)更慢，因此，胰島素治療期間應(yīng)格外注意避免低血糖的發(fā)生［17］。

在糖尿病早期血糖僅輕度升高或伴有明顯的胰島素抵抗時，二甲雙胍可作為一線用藥。雖從機制推測和部分非隨機對照研究提示胰腺癌患者可能從二甲雙胍治療中獲益，但小規(guī)模隨機對照研究未發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可減少胰腺癌的進展及死亡率［2，17］。由于二甲雙胍主要的不良反應(yīng)是惡心、腹部不適、腹瀉和體重減輕，對于已經(jīng)存在消化道癥狀的患者可能無法耐受。促泌劑如磺脲類和格列奈類因低血糖風(fēng)險較高，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇，在進餐不規(guī)律時可選擇短效格列奈類餐前服用［17］。腸促胰素類藥物包括GLP-1受體激動劑和二肽基肽酶4抑制劑雖能促進胰島素分泌，但GLP-1受體激動劑胃腸道副作用明顯，且二者目前是否增加胰腺炎和胰腺癌風(fēng)險尚存在爭議［18］。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑因增加尿糖排泄，營養(yǎng)物質(zhì)丟失，可能加重營養(yǎng)不良。胰腺外分泌功能障礙患者容易合并骨質(zhì)疏松，而噻唑烷二酮類藥物有增加骨折風(fēng)險可能，應(yīng)謹(jǐn)慎使用［17］。

綜上所述，胰源性糖尿病又稱為3c型糖尿病，是繼發(fā)于胰腺外分泌疾病的一種特殊類型的糖尿病，臨床并不少見，容易被漏診和誤診，應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)生的重視。由于同時存在胰腺內(nèi)外分泌功能障礙及多種激素異常，胰源性糖尿病的病理生理機制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大，診斷及治療均存在一定的挑戰(zhàn)，尚需更多的研究以制定更有效的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案。

參考文獻略