【原】腦聲常談丨南京大學金陵醫(yī)院周國華課題組揭示美迪紫檀素通過上調(diào)LXRβ改善小鼠抑郁樣行為

腦聲常談 2022-12-08 發(fā)布于上海

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美迪紫檀素緩解抑郁癥的分子機制

撰稿丨腦聲常談左卿（筆名）

排版丨腦聲常談編輯團隊

插畫丨腦聲常談 TYR

隨著現(xiàn)代社會工作和生活節(jié)奏的加快，人們的心理壓力普遍增加。抑郁癥的發(fā)生率也呈現(xiàn)出累積的趨勢。到2030年，抑郁癥將成為世界上最主要的疾病之一。35%的抑郁癥患者對現(xiàn)有治療方法的反應較低。因此，探索更有效的抗抑郁藥物至關重要。

抑郁癥總伴隨著情緒功能障礙，而情緒處理的核心是包括杏仁核在內(nèi)的邊緣系統(tǒng)。肝臟X受體β（LXRβ）與神經(jīng)發(fā)生、突觸可塑性、神經(jīng)退行性變和炎癥密切相關。

美迪紫檀素（Medicarpin）是從刺槐根中分離出來的天然紫檀烷類化合物。既往研究發(fā)現(xiàn)，美迪紫檀素參與調(diào)控破骨細胞形成、骨再生、凋亡和脂解。多項研究表明，美迪紫檀素具有抗凋亡、神經(jīng)保護和抗炎作用，并能改善缺血性腦損傷。而抑郁癥被廣泛認為是一種神經(jīng)炎癥性疾病，因此，美迪紫檀素可能對抑郁癥有治療作用。

2022年11月29日，南京大學金陵醫(yī)院臨床藥學系周國華課題組在Neurotoxicity Research發(fā)表了題為Medicarpin Improves Depressive?Like Behaviors in a Chronic Unpredictable Mild Stress?Induced Mouse Model of Depression by Upregulating Liver X Receptor β Expression in the Amygdala的研究論文，揭示了美迪紫檀素通過上調(diào)LXRβ改善小鼠抑郁樣行為。

LXRα和LXRβ在人類和小鼠中高度保守，這表明它們可能在這兩個物種中發(fā)揮著相似的作用。免疫熒光染色結果顯示：小鼠杏仁核中LXRβ水平較高，而LXRα的水平較低。課題組以CUMS（慢性不可預見應激模型）鼠作為抑郁模型。WB結果顯示：與對照組相比，CUMS小鼠杏仁核中LXRβ蛋白水平明顯降低，而LXRα的蛋白水平?jīng)]有明顯變化。因此，課題組選擇LXRβ作為后續(xù)實驗的研究靶點。

圖1|免疫染色和WB實驗結果

隨后，課題組研究了美迪紫檀素對CUMS小鼠抑郁樣行為的影響。課題組將小鼠分為對照組、CUMS組、CUMS給藥組和杏仁核注射shLXRβ（敲低LXRβ）或shNC（空載體）的CUMS給藥組。行為學結果顯示：CUMS鼠在曠場中央停留時間顯著減少，在高架十字迷宮開放臂內(nèi)的停留時間和進入次數(shù)減少，表現(xiàn)出明顯的抑郁樣表型，而美迪紫檀素給藥后顯著緩解了CUMS鼠的這種抑郁樣行為缺陷，且該抗抑郁效果可被shLXRβ所抑制。此外，對照鼠和CUMS組的體重有明顯差異，而美迪紫檀素使CUMS小鼠體重顯著增加，但該增重效果也被shLXRβ所抑制。這些結果暗示美迪紫檀素可能通過上調(diào)LXRβ發(fā)揮抗抑郁作用。

圖2|行為學測試結果

BA-1和GFAP分別是小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的標記物。免疫染色和WB結果顯示：CUMS鼠杏仁核中IBA-1表達上調(diào)，GFAP表達下調(diào)，而美迪紫檀素可以顯著緩解該IBA-1和GFAP的表達異常，且shLXRβ可以抑制美迪紫檀素的這種效果。這些結果表明：美迪紫檀素可能通過調(diào)節(jié)杏仁核小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的激活來發(fā)揮其抗抑郁作用。

圖3|美迪紫檀素可以顯著緩解CUMS鼠杏仁核內(nèi)IBA-1和GFAP的表達異常

最后，課題組發(fā)現(xiàn)美迪紫檀素降低了CUMS小鼠杏仁核小膠質(zhì)細胞的M1（有絲分裂1期）極化，而增強M2（有絲分裂2期）極化。進一步的WB結果顯示，美迪紫檀素抑制了CUMS誘導的炎癥和NFκB信號的激活。此外，上述美迪紫檀素對CUMS鼠的影響均可被shLXRβ所抑制。這些結果表明：美迪紫檀素通過促進LXRβ的表達激活星形膠質(zhì)細胞和M2小膠質(zhì)細胞，而抑制M1小膠質(zhì)細胞，從而發(fā)揮抗神經(jīng)炎癥功能，緩解抑郁。