色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎（Pigmented villonodular Synovitis，PVNS），是一類發(fā)生于滑膜組織的軟組織腫瘤。1941年，Jaffe和他的同事首次使用了色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎（PVNS）這個(gè)術(shù)語，這個(gè)疾病名稱至今仍存在臨床診療過程中。目前，隨著醫(yī)學(xué)界對(duì)這一疾病組織病理學(xué)認(rèn)識(shí)的不斷加深，更確切的命名為：“腱鞘巨細(xì)胞瘤”（Tenosynovial Giant Cell Tumor，TGCT）。WHO-2013版本和WHO-2020版的骨與軟組織腫瘤分類中將這一疾病分為局限性腱鞘巨細(xì)胞瘤（Local Tenosynovial Giant Cell Tumor，L-TGCT）和彌漫性腱鞘巨細(xì)胞瘤（Diffuse Tenosynovial Giant Cell Tumor，D-TGCT）。前者范圍較為局限，多數(shù)發(fā)生在關(guān)節(jié)外，多見于指趾腱鞘；后者范圍廣泛，以關(guān)節(jié)內(nèi)多見，彌漫性分布，也就是“色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎”，具有侵襲性和易復(fù)發(fā)的特性。兩者都是由滑膜樣單核細(xì)胞增生為主引起的病變。此病好發(fā)于20歲~40歲青壯年，近年美國的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示約為1.8/100萬。
本期精讀，由復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院陳飛雁主任對(duì)「色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎」進(jìn)行詳細(xì)講解。
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腱鞘巨細(xì)胞瘤是一種相對(duì)少見的軟組織腫瘤，國外研究顯示發(fā)病率約為1.8/100萬，而國內(nèi)暫無較為準(zhǔn)確的發(fā)病率報(bào)道。其中以色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎（PVNS/D-TGCT）更為常見，且PVNS常為單關(guān)節(jié)發(fā)病，膝關(guān)節(jié)發(fā)病率最高，約占總發(fā)病率的73.84%。局限性腱鞘巨細(xì)胞瘤（L-TGCT）則常累及手指，約占總發(fā)病率85%。
最常見于膝關(guān)節(jié)及周圍（約占60%）、其次為足踝部（16%）、髖關(guān)節(jié)（11%）、及其他關(guān)節(jié)（13%）（圖1）。
圖1 PVNS在各關(guān)節(jié)的部位分布圖
PVNS（TGCT）的病因與發(fā)病機(jī)制至今仍不甚清楚，學(xué)界有一些不同的看法與爭議。目前認(rèn)為可能與創(chuàng)傷、炎癥、腫瘤相關(guān)。
1. 創(chuàng)傷：
因早期腱鞘巨細(xì)胞瘤病灶中含有大量的含鐵血黃素，且半數(shù)患者有明確的創(chuàng)傷史。故有學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病可能與創(chuàng)傷引發(fā)的關(guān)節(jié)內(nèi)出血有關(guān)。
2. 炎癥因素：
因腱鞘巨細(xì)胞瘤的病灶中存在大量的慢性炎癥細(xì)胞，D-TGCT（或PVNS）常被認(rèn)為存在炎癥反應(yīng)性增生過程。慢性炎癥能引起關(guān)節(jié)內(nèi)出血，并破壞巨噬細(xì)胞處理鐵的能力，導(dǎo)致鐵超載。此外，大量鐵沉積又可刺激巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為B細(xì)胞與成纖維細(xì)胞。
3. 腫瘤學(xué)說：
近年來越來越多的證據(jù)表明，彌漫性腱鞘巨細(xì)胞瘤D-TGCT更可能為腫瘤起源。研究發(fā)現(xiàn)，大部分D-TGCT病例存在染色體易位，如1號(hào)染色體上的集落刺激因子（CSF-1）與2號(hào)染色體上的COL6A3融合，導(dǎo)致CSF-1R過表達(dá)。
PVNS（D-TGCT）通常起病隱匿，進(jìn)展緩慢，臨床表現(xiàn)缺乏特異性。因滑膜增生與大量積液，反復(fù)陳舊性出血，患側(cè)膝關(guān)節(jié)可出現(xiàn)腫脹（86%）、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限（64%）、關(guān)節(jié)僵硬（73%）、關(guān)節(jié)疼痛（82%）、以及關(guān)節(jié)不穩(wěn)（64%）。體檢時(shí)可發(fā)現(xiàn)浮髕試驗(yàn)（ ），關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，髕上囊或腘窩可觸及腫塊，膝關(guān)節(jié)穿刺抽液可發(fā)現(xiàn)暗紅色陳舊出血樣關(guān)節(jié)液。此外，PVNS具有局部侵襲性，可出現(xiàn)骨質(zhì)侵蝕、全滑膜病變等引起關(guān)節(jié)完全破壞，并具有明顯的復(fù)發(fā)傾向，甚至出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（常見部位如肺）與發(fā)生惡變。
本病在臨床表現(xiàn)上無特異性，早期易與關(guān)節(jié)其他炎癥或創(chuàng)傷導(dǎo)致的滑膜增生滑膜炎、關(guān)節(jié)腫脹相混淆，因而影響診治。
PVNS起病隱匿，臨床癥狀缺乏典型性，早期容易漏診甚至誤診，其確診需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、術(shù)中直視觀察與病理學(xué)檢查。
1. 臨床表現(xiàn)：見上述。
2. 影像學(xué)檢查：
(1)X線檢查：
早期、中期的腱鞘巨細(xì)胞瘤患者，X線表現(xiàn)多無特異性。晚期X線下可表現(xiàn)為骨侵蝕，軟骨下骨囊腫等。X線的早期診斷意義較低。
(2)CT檢查：
CT對(duì)腱鞘巨細(xì)胞瘤病變有早期診斷價(jià)值，尤其是骨質(zhì)侵蝕破壞的范圍與細(xì)節(jié)優(yōu)于X線檢查。CT檢查也能顯示關(guān)節(jié)積液、滑膜增厚和滑膜結(jié)節(jié)突起等，但對(duì)于軟組織檢查弱于MRI檢查。
(3)MRI檢查：
MRI檢查對(duì)于腱鞘巨細(xì)胞瘤患者的術(shù)前診斷、手術(shù)計(jì)劃以及術(shù)后隨訪評(píng)估有著重要意義。腱鞘巨細(xì)胞瘤患者，尤其是彌漫性腱鞘巨細(xì)胞瘤患者（D-TGCT）滑膜結(jié)節(jié)內(nèi)毛細(xì)血管廣泛增生、反復(fù)出血，含鐵血黃素不斷沉積。因含鐵血黃素具有磁性，滑膜內(nèi)病灶在T1，T2相上均表現(xiàn)為不均勻的低信號(hào)，其中，T2低信號(hào)是TGCT的特征性表現(xiàn)，是重要診斷依據(jù)。此外，MRI對(duì)及時(shí)診斷術(shù)后TGCT的復(fù)發(fā)有重要價(jià)值（圖2、圖3）。
圖2 PVNS膝關(guān)節(jié)X線片及CT，可見關(guān)節(jié)周圍骨侵蝕（33%~56%）及鄰關(guān)節(jié)骨囊腫
圖3 膝關(guān)節(jié)PVNS的MRI，可見關(guān)節(jié)內(nèi)多發(fā)團(tuán)塊狀結(jié)節(jié)，邊界不清。T2W/FSE可見高低不等混雜信號(hào)
3. 術(shù)中直視觀察：
PVNS的特征較為明顯，關(guān)節(jié)腔內(nèi)可見大量棕黃色帶絨毛的滑膜增生，關(guān)節(jié)液常呈血性或深褐色，滑膜組織肥大增厚明顯。此外，病變滑膜與正常滑膜常無明確界限。有時(shí)，可見局部軟骨、骨質(zhì)破壞。術(shù)中直視（關(guān)節(jié)鏡或切開手術(shù)，圖4）的特征能極大地輔助診斷。
圖4 膝關(guān)節(jié)PVNS，膝關(guān)節(jié)鏡下可見髁間窩大量黃褐色絨毛狀病變滑膜增生（左）；腘窩開放手術(shù)可見黃褐色團(tuán)塊狀病變滑膜（右）
4. 病理學(xué)檢查：
(1)PVNS（D-TGCT）的滑膜組織表現(xiàn)為彌漫性增厚和大量絨毛狀結(jié)構(gòu)，絨毛甚至可融合成肉芽腫性結(jié)節(jié)，絨毛混雜，色素沉著明顯。關(guān)節(jié)液多為深棕色液體或血性關(guān)節(jié)液；
(2)鏡下，可見絨毛內(nèi)含擴(kuò)張毛細(xì)血管以及彌漫的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、泡沫細(xì)胞等聚集，并可見吞噬了含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞。這是診斷TGCT的關(guān)鍵（圖5）。
圖5 低倍鏡下（*20倍，左）可見多個(gè)不同的斷面：條索狀、團(tuán)塊狀；高倍鏡（*40倍，右）下可以看到仍然是滑膜樣單核細(xì)胞增生為主，其間有大量含鐵血黃素沉積
PVNS需要與慢性滑膜炎、滑膜肉瘤等相鑒別。
1. 慢性滑膜炎：
多為滑膜受到刺激產(chǎn)生炎癥導(dǎo)致，存在一定的關(guān)節(jié)損傷病史，同時(shí)，慢性滑膜炎MRI表現(xiàn)沒有典型的形態(tài)不規(guī)則T1WI和T2WI低信號(hào)團(tuán)塊。
2. 滑膜肉瘤：
存在惡性生長特征，且一般腫塊體積較大，鄰近蟲蝕狀骨質(zhì)破壞或壓迫呈透亮區(qū)，CT或MRI增強(qiáng)檢查時(shí)腫塊明顯強(qiáng)化。
雖然PVNS一般不造成致命后果，但本病生長具有交界性特征，病變相對(duì)彌漫，常累及全關(guān)節(jié)滑膜甚至侵蝕部分骨質(zhì)，通常手術(shù)較難徹底切除病變滑膜。相對(duì)預(yù)后不佳，且容易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率可達(dá)20%~50%。目前，手術(shù)切除是治療PVNS的主要方法，手術(shù)聯(lián)合輔助放療是PVNS治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。
關(guān)節(jié)鏡手術(shù)具有微創(chuàng)、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，但對(duì)于膝關(guān)節(jié)腘窩及關(guān)節(jié)外的病灶切除困難，此外髖關(guān)節(jié)的后內(nèi)側(cè)病灶也是關(guān)節(jié)鏡手術(shù)操作難以達(dá)到的部位，因此關(guān)節(jié)鏡下病變滑膜切除存在局限性。傳統(tǒng)開放手術(shù)術(shù)野顯露大，能盡可能切除病變滑膜組織，但對(duì)于膝關(guān)節(jié)外側(cè)間溝、髁間窩交叉韌帶間隙等“死角”的病變滑膜切除也存在困難，同時(shí)開放手術(shù)存在創(chuàng)傷大、術(shù)后關(guān)節(jié)容易僵硬、康復(fù)困難等缺點(diǎn)。因此，關(guān)節(jié)鏡聯(lián)合開放手術(shù)廣泛應(yīng)用于PVNS的手術(shù)治療。關(guān)節(jié)鏡下，可對(duì)關(guān)節(jié)滑膜進(jìn)行刨削清理，內(nèi)外側(cè)間溝和髁間窩等“死角”病灶可以清除，而對(duì)于腘窩、關(guān)節(jié)外、髖關(guān)節(jié)內(nèi)后腔隙等部位的病灶，開放手術(shù)可以解決關(guān)節(jié)鏡操作的“盲區(qū)”。
對(duì)于反復(fù)復(fù)發(fā)，關(guān)節(jié)面侵蝕破壞廣泛，關(guān)節(jié)功能嚴(yán)重受損的患者，可行關(guān)節(jié)融合手術(shù)或關(guān)節(jié)置換手術(shù)，目前多主張行關(guān)節(jié)置換術(shù)（保留功能）（圖6）。
圖6 男，29歲，右髖關(guān)節(jié)PVNS，第二次手術(shù)后復(fù)發(fā)。右髖疼痛功能障礙。X線片及MRI可見右髖關(guān)節(jié)間隙破壞，股骨頭塌陷，鄰關(guān)節(jié)多發(fā)囊變，關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜異常增生。行滑膜切除，人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)
1. 因PVNS存在廣泛彌漫、侵襲性生長以及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的特點(diǎn)。開放手術(shù)或關(guān)節(jié)鏡手術(shù)均難以徹底清除病變滑膜，術(shù)后有一定的復(fù)發(fā)率。因而，放療常作為PVNS的術(shù)后輔助治療。
2. 研究發(fā)現(xiàn)，采用術(shù)后放療作為輔助治療，復(fù)發(fā)率明顯降低，關(guān)節(jié)功能明顯改善。一般放療在術(shù)后6周~8周開始，推薦劑量為30~35Gy，分3周~4周完成。
針對(duì)反復(fù)復(fù)發(fā)無法進(jìn)行手術(shù)或放療的PVNS的生物治療研究，包括腫瘤壞死因子TNF阻斷劑，酪氨酸激酶抑制劑如伊馬替尼、尼羅替尼等。有研究發(fā)現(xiàn)，PVNS患者存在染色體畸變，1號(hào)染色體短臂P11-13區(qū)異位到2號(hào)染色體長臂q35-37區(qū)，而1P13斷裂點(diǎn)上的集落刺激因子CSF1基因融合到2q35區(qū)COL6A3啟動(dòng)子上，PVNS腫瘤細(xì)胞的大多數(shù)表達(dá)集落刺激因子受體（CSF1R），從而產(chǎn)生腫瘤景觀效應(yīng)。近年來CSF-1R位點(diǎn)的靶向抑制劑，在PVNS治療研究中取得了一定的進(jìn)展，其中培西達(dá)替尼（Pexidartinib，PLX3397）于2019年獲FDA批準(zhǔn)，作為第一個(gè)可用于嚴(yán)重難治性PVNS（手術(shù)治療無效，伴有嚴(yán)重發(fā)病率或功能受限的癥狀性TGCT）的治療。此外，國內(nèi)外其他的CSF1R靶向藥物研究也在推進(jìn)中。在研究隨訪中，這些藥物表現(xiàn)出了較為積極樂觀的治療效果。但是靶向藥物的持續(xù)效應(yīng)有多久、用藥周期、療程，以及相應(yīng)的副作用和并發(fā)癥等問題，還需要進(jìn)一步深入觀察研究。不管怎樣，生物靶向治療為PVNS的臨床治療帶來新的視野與選擇。
本病的合并癥主要是長期反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致的關(guān)節(jié)退變毀損，以及手術(shù)或放療相關(guān)的關(guān)節(jié)功能受限、關(guān)節(jié)僵硬等，少數(shù)可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。
需要通過及時(shí)診斷、規(guī)范手術(shù)、輔助放療等降低總體復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，避免多次手術(shù)、多次大劑量放療等對(duì)關(guān)節(jié)功能、關(guān)節(jié)活動(dòng)的不利影響。避免合并關(guān)節(jié)功能受限的發(fā)生，提升整體診治效果。
腱鞘巨細(xì)胞瘤（T-GCT）作為相對(duì)少見的軟組織良性腫瘤，因分型而有所差異。
其中色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎/彌漫性腱鞘巨細(xì)胞瘤（PVNS/D-TGCT），相對(duì)于局限型（L-TGCT）而言預(yù)后不佳，復(fù)發(fā)率在20%~50%之間，術(shù)后復(fù)發(fā)與反復(fù)手術(shù)將導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能受限；部分患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后，將進(jìn)一步影響生存質(zhì)量。
