《Journal of  Neurooncology》雜志2022 年10月刊載[Oct;160(1):41-53.]韓國、日本、新加坡和臺灣地區(qū)的Kyung Taek Hong , Jung Woo Han, Hiroshi Fuji ,等撰寫的《顱內(nèi)非生殖細胞性生殖細胞腫瘤的預后:關(guān)于治療策略和預后因素的亞洲地區(qū)多中心回顧性研究。Outcomes of intracranial non-germinomatous germ cell tumors: a retrospective Asian multinational study on treatment strategies and prognostic factors》（doi: 10.1007/s11060-022-04100-w.）。

目的:

非生殖細胞性生殖細胞瘤(NGGCTs)是罕見的兒科疾病。這項多中心研究利用亞洲多中心患者數(shù)據(jù)調(diào)查了NGGCT的治療效果和預后因素。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細胞瘤(CNS GCTs)是兒童和青少年中罕見的惡性腫瘤，在20歲以上的患者中發(fā)生率超過90%。在東方的CNS GCT發(fā)病率(2 - 9%)高于西方的(0.4-3.4%)。根據(jù)2021年世界衛(wèi)生組織(WHO)的分類，CNS GCT包括成熟畸胎瘤(MT)、未成熟畸胎瘤(IMT)、伴有體細胞型惡性的畸胎瘤、胚胎癌(EC)、卵黃囊瘤(YST)，絨毛膜癌(CC)和生殖細胞瘤[CNS GCTs include mature teratoma (MT), immature teratoma (IMT), teratoma with somatictype malignancy, embryonal carcinoma (EC), yolk sac tumor (YST), choriocarcinoma (CC), and germinoma]。惡性非生殖細胞腫瘤(NGGCT)包括CC、EC和YST，包含或不包含畸胎瘤成分和混合生殖細胞腫瘤，不包括生殖細胞瘤[Malignant non-germinomatous germ cell tumors (NGGCTs) include CC, EC, and YST with or without teratomatous components and mixed germ cell tumors, excluding germinoma]。

從20世紀80年代和90年代發(fā)表的文獻來看，NGGCTs的生存率低于30%。新輔助化療和放療(RT)的現(xiàn)代治療方法顯著改善了NGGCT的治療效果，其生存率高達75-80%。近年來，已經(jīng)報道了三個NGGCT特異性的前瞻性臨床試驗(ACNS0122、SIOPCNS-GCT-96 [SIOP-96]和ACNS1123)。本研究的動機基于以下幾個方面:(1)對罕見疾病如中樞神經(jīng)系統(tǒng)NGGCTs進行大規(guī)模臨床試驗較為困難;(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)NGGCTs包含組織病理多樣化的腫瘤，進一步的亞群分類導致每個亞群的患者數(shù)量減少;(3)既往研究對NGGCTs的診斷不確定;NGGCTs的診斷僅基于腫瘤標志物(SIOP96為53%，ACNS0122為68.6%)，(4)由于常見的晚期復發(fā)，CNS GCTs的研究需要比其他類型的兒童腦腫瘤有更長的隨訪時間，(5)很難在兒童癌癥的單一臨床試驗中檢驗治療策略。為了解決這些問題，我們開始收集不同醫(yī)療機構(gòu)NGGCT患者的數(shù)據(jù)，以獲得一個長隨訪期的大隊列。在這項多中心、多地區(qū)的回顧性研究中，我們檢查了臨床結(jié)果，并調(diào)查了NGGCT的不同治療策略和預后因素的影響。

方法:

回顧性分析1995年至2015年在亞洲地區(qū)(韓國、新加坡和日本等)參與多中心治療的251例NGGCTs患者的醫(yī)療記錄。

本研究共納入1995年1月至2015年12月期間接受治療的251例患者?；颊邅碜皂n國(5所)、臺灣地區(qū)(3所)、新加坡(2所)和日本(1所)。根據(jù)以下入選標準納入患者:(1)年齡0-40歲，(2)有治愈意圖的治療，(3)各研究所NGGCTs特異性治療方案的可用信息。[ The patients were included based on the following inclusion criteria: (1) age 0–40 years, (2) treatment with curative intent, and (3) available information on NGGCTs-specifc treatment regimen at each institute.]缺少化療、放療和隨訪信息的患者，僅接受姑息治療的患者，以及未完成計劃的初級（Primary)治療的患者被排除在研究之外。

盡管排除了純生殖細胞瘤患者，但仍納入了28例活檢中發(fā)現(xiàn)有生殖細胞瘤但腫瘤標志物(血清或腦脊液β-人絨毛膜促性腺激素(β-hCG)≥50 mIU/mL)水平升高的患者，并被認為符合ACNS0122、ACNS1123和SIOP96試驗的要求。因此，本研究中的患者被分為:(1)β-hCG升高的生殖細胞瘤，(2)MT（成熟畸胎瘤/IMT（未成熟畸胎瘤）(病理上確認為MT/IMT，也包括有生殖細胞瘤成分的患者)，(3)惡性GCT (CC[絨癌], EC[胚胎癌], YST[卵黃囊瘤])和混合行GCT (CC, EC, YST的兩種或兩種以上成分)，(4)病理不明。在本研究中，未進行手術(shù)活檢但甲胎蛋白(AFP)≥10 ng/mL(韓國、日本)或>25 ng/mL(臺灣地區(qū)和新加坡)和/或β-hCG≥50 mIU/mL的患者被歸為“組織學不明(使用腫瘤標志物診斷)”。

病史的審查由每個研究所的參與調(diào)查人員在各自機構(gòu)倫理審查委員會的批準下審查醫(yī)療記錄。使用普通病例報告表格收集未識別的醫(yī)療數(shù)據(jù)，并將其發(fā)送給首席研究員(J-Y。并由指定的統(tǒng)計學家(D-E。李)。收集人口學數(shù)據(jù)、診斷、分期、組織病理學、治療信息(包括手術(shù)、手術(shù)時間、放療、化療、血清腦脊液β-hCG或AFP水平以及疾病狀態(tài))。轉(zhuǎn)移分期按Chang的分級進行劃分。

結(jié)果:

中位隨訪時間為8.5年(95% CI 7.8-9.9)。在整個隊列中，5年無事件生存率(EFS)為78.2%和總體生存率(OS)為85.4%。17.9%的患者僅通過腫瘤標志物(甲胎蛋白≥10 ng/mL(韓國)或>25 ng/mL(新加坡等)，和/或β-人絨毛膜促性腺激素(β-hCG)≥50 mIU/mL)。未成熟畸胎瘤和成熟畸胎瘤患者分別占12.0%和8.4%。經(jīng)組織學證實的生殖細胞瘤伴β-hCG升高的患者(n = 28)的5年EFS發(fā)生率高于惡性NGGCT患者(n = 127)。惡性NGGCT中，絨毛膜癌患者5年OS最高，為87.6%，卵黃囊瘤患者的5年OS最低，為68.8%。對于惡性NGGCT亞組，血清β-hCG水平升高100 mIU/mL被認為是與EFS和OS相關(guān)的重要預后因素。

患者人口統(tǒng)計和疾病和治療特征

患者特征如表1所示。該隊列包括197例(78.5%)男性患者和54例(21.5%)女性患者，診斷時中位年齡為12.4歲(0.2-40歲)。中位隨訪時間為8.5年(95% CI 7.8-9.9)。雙病灶腫瘤患者占所有患者的6.4%(16/251)，其中生殖細胞瘤伴β-HCG升高3例，IMT 1例，EC 1例，CC 1例，YST 1例，混合性GCT 5例?；坠?jié)區(qū)和丘腦原發(fā)部位占13.9%(35/251)，包括7個β-hCG升高的生殖細胞瘤，2個IT, 2個MT, 2個EC, 2個CC, 1個YST, 10個混合性GCT, 9個組織學不明。根據(jù)病理分類腫瘤標志物的分布見附圖S1。此外，大多數(shù)患者(n=195, 77.7%)在放療前接受化療(pre-RT化療)。補充圖S2根據(jù)病理情況總結(jié)了NGGCTs的治療方法，包括手術(shù)、化療時間(放療前與放療后)、放療劑量和體積。各機構(gòu)與化療和放療策略相關(guān)的方案信息匯總在補充表S1中。

生存的結(jié)果

在整個隊列中，5年和10年OS率分別為85.4 (95% CI 80.9-90.1%)和82.6% (95% CI 77.6-88.1%)(圖1A)。此外，5年和10年的EFS率分別為78.2 (95% CI 73.0-83.7%)和75.0% (95% CI 69.4-81.1%)(圖1B)。診斷時存在的腦脊液轉(zhuǎn)移對5年或OS均無顯著影響(圖1C, D)。在251例患者中，50例(19.9%)復發(fā)，29/50因疾病進展死亡，提示NGGCT的挽救率較低。復發(fā)病例復發(fā)部位與輻射野相關(guān)的詳細信息見補充表S2?？偟膩碚f，40例(15.9%)患者死亡，其中10例患者死于與治療相關(guān)毒性。在10例因與治療相關(guān)毒性死亡的患者中，5例患者在復發(fā)后接受了額外治療，而1例患者發(fā)生治療相關(guān)急性髓系白血病(T-AML)并在治療期間死亡。10例與治療毒性相關(guān)死亡患者的詳細情況見補充表S3。根據(jù)每個病理子集，OS和EFS的概率如圖2所示?？偟膩碚f，生殖細胞瘤和β-hCG水平升高的患者在活檢證實的NGGCT患者中生存率最高。可能是由于成功治療了生長或持續(xù)的畸胎瘤成分，MT/IMT患者在早期出現(xiàn)復發(fā)事件，但最終獲得良好的OS率。惡性GCT中不同病理亞型的生存率差異無統(tǒng)計學意義;然而，CC和其余惡性GCT(CC vs.其余惡性GCT, 5年OS 87.6% vs. 74.6%， P= 0.21, 5年EFS 81.0% vs. 68.3%， P=0.28，數(shù)據(jù)未單獨顯示)患者的生存結(jié)局趨于較好，EC和YST患者的預后較差。EC患者獲得了良好的5年OS率，但由于復發(fā)(4/12)，在10年隨訪時OS下降到61.4%，4例接受局灶RT的復發(fā)患者中有3例分別在3.8年、8.7年和23.5年死亡。復發(fā)部位包括一個在放療區(qū)復發(fā)，一個在放療區(qū)外顱內(nèi)復發(fā)和一個脊髓腦脊液播散。1例EC患者接受了CSI治療，但患者在治療結(jié)束1.1年后因腦脊液播散死亡。

預后因素

表2顯示了影響惡性GCT組OS和EFS的預后因素。在單因素和多因素分析中，未行RT是一個顯著的預后因素，但不同RT體積之間的比較僅在針對EFS（無事件生存）的CSI（顱腦脊髓照射）和病灶RT之間具有高度顯著性，而在CSI和WVI（全腦室照射）之間無顯著性。在單因素和多因素分析中，血清β-hCG水平與較差的OS相關(guān)，但在EFS中統(tǒng)計學意義減弱。盡管研究表明AFP水平不是所有NGGCT組或惡性GCT組的獨立預后標志物，但兩種腫瘤標志物(AFP≥10 ng/mL和β-hCG≥50 mIU/ mL)均升高的患者的EFS (P=0.004)和OS (P=0.002)明顯低于僅一種腫瘤標志物升高的患者(補充圖S4)。此外，在評估是否進行手術(shù)的生存率時，與只進行活檢或不進行手術(shù)的患者相比，進行了腫瘤前期手術(shù)切除的患者的生存率沒有明顯的提高(表2)。

MT和IMT

IMT組10年EFS和OS率分別為78.0和88.7%，MT組10年EFS和OS率分別為80.2和95.0%。在腫瘤位置、大小、M分期或腫瘤標志物方面沒有觀察到顯著差異(表3)。值得注意的是，即使病理診斷為純MT或IMT的患者，腫瘤標志物也可能很高(表3，補充圖S1)?？傮w而言，60% (MT)和66.7% (IMT)的患者接受了CSI，而IMT組的CSI劑量往往高于MT組(IMT的中位數(shù)為36 Gy，而MT的中位數(shù)為23.4 Gy, P=0.029)。兩組接受局灶總劑量的患者的中位數(shù)也為50.4 Gy，但IMT組的劑量較高(P=0.038)。IMT組復發(fā)6例(20%)，MT組復發(fā)3例(14.3%)。其中，7例患者在RT區(qū)域內(nèi)復發(fā)，2例接受WVI治療的患者在區(qū)域外復發(fā)。5例復發(fā)患者(55.6%)在進一步治療后存活(補充表S4、S5)。IMT組和MT組有5例死亡，其中3例死于疾病進展，2例死于與治療相關(guān)毒性。對所有IMT和MT患者進行亞組分析，M期是EFS的不良預后因素(HR 4.18, P=0.039)，其他因素包括化療和放療體積均不影響預后。臨床參數(shù)對MT/IMT亞群生存結(jié)局的影響見補充表S5和補充圖S3C, D。

繼發(fā)腫瘤

有9例繼發(fā)惡性腫瘤(9/251,3.6%)(補充表S6)。繼發(fā)惡性腫瘤患者的初步診斷包括3例MTs、2例IMTs、2例未知(使用腫瘤標志物診斷)、1例YST和1例混合性GCT。腦膜瘤4例，甲狀腺癌2例，白血病2例，未分化肉瘤1例。所有患者均接受化療和化療。雖然IMT組和MT組中只有18例(60.0%)和14例(66.7%)患者行CSI，但IMT組和MT組中分別有3例(3 / 18,16.7%)和2例(2 / 14,14.3%)患者發(fā)生了繼發(fā)性腫瘤。

討論

本研究介紹了251例患者的治療結(jié)果，根據(jù)亞洲4個地區(qū)的醫(yī)療機構(gòu)政策，對接受不同治療方案的NGGCTs進行了研究。高比例的患者(82%)通過手術(shù)活檢得到病理診斷，患者隨訪的中位時間為8.75年。盡管總體生存率與之前的臨床試驗相同，但根據(jù)病理診斷，該研究揭示了CNS NGGCT亞型的多種生存結(jié)局。CSI和化療的高使用率(65.7%)可能與本研究觀察到的良好生存率相關(guān)，但30-40%的復發(fā)發(fā)生在5年內(nèi)(圖2)表明需要在CNS NGGCT中找到更好的治療策略。

本研究將含有MT和IMT成分的腫瘤歸為一個單獨的組，因為與其他病理類型相比，不同機構(gòu)對MT和IMT的治療方法差異很大(表3，圖S2)。由于本研究具有回顧性性質(zhì)，尚不明確治療方法差異的原因，因此無法進行分析。然而，即使在MT患者中觀察到的腫瘤標志物范圍也很廣(圖S1)，我們可以設想，在假設存在除MT/IMT之外的惡性混合GCG成分的情況下，可能已經(jīng)選擇了治療。不具代表性的手術(shù)標本可能導致診斷不準確。未來的研究將有必要建立MT/IMT組的治療指南。

在我們的患者隊列中，經(jīng)證實，與Kanamori等所建議的生殖細胞瘤相比，雙灶腫瘤在NGGCT中是一個罕見的實體。這與我們的生殖細胞瘤研究相反，我們發(fā)現(xiàn)16.5%的雙灶瘤。在我們的研究中，發(fā)生在基底神經(jīng)節(jié)的腫瘤占13.9%，與Takami等報道的8.4%的發(fā)病率相似。[我們的研究顯示CNS NGGCT治療效果良好，5年OS率為85.4%，與COG和SIOP的研究結(jié)果相當。由于所謂的分泌性生殖細胞瘤和畸胎瘤的比例不同，不同研究的生存率需要謹慎檢查，而這兩種腫瘤的預后通常比惡性GCT好。

我們根據(jù)病理亞型、治療和腫瘤標志物對生存結(jié)局進行分層。納入的組織學診斷為生殖細胞瘤伴β-hCG升高的患者占上述研究的14-46%。組織學診斷為生殖細胞瘤的β-hCG升高患者，在與惡性GCT相同的強化化療和放療治療后，預后良好，這提出了一個問題，即這些患者是否可以采用低毒性治療。

手術(shù)切除NGGCTs是否對臨床結(jié)果有積極影響一直受到質(zhì)疑。盡管殘留腫瘤患者的PFS率較低，但在以往的研究中，手術(shù)切除腫瘤一直被大力提倡。在我們的研究中，我們在18例患者中嘗試了治療后的手術(shù)切除，其中許多患者顯示有畸胎瘤?；谶@些結(jié)果，尚不清楚外科手術(shù)腫瘤切除減少復發(fā)的作用。外科手術(shù)的作用可能在于實現(xiàn)準確的診斷和緩解梗阻性腦積水或預防或治療生長中的畸胎瘤綜合征。

人們一直在努力消除CSI或限制輻射野。COG ACNS1123試驗測試了對化療表現(xiàn)出完全或部分反應的患者忽略CSI。這表明與ACNS0122研究結(jié)果相比，脊柱轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高，在ACNS0122研究中，大多數(shù)患者接受了CSI。這一結(jié)果表明，對于化療完全或部分緩解的患者，減少放療體積的策略可能只適用于一小部分患者，并不適用于所有患NGGCT的患者。在我們的研究中，即使在接受CSI的患者中，我們也只觀察到12例顱內(nèi)復發(fā)，3例脊柱復發(fā)，1例雙側(cè)復發(fā)。復發(fā)的16例患者分別為YST、CC、EC和混合性NGGCT。CSI是否可以被WVI替代，至少對于NGGCT患者這樣一個子集，仍然是一個進一步研究的主題。

β-hCG水平的截斷值仍有待確定，因為NGGCT被認為是比較CNS GCT研究結(jié)果的主要不確定性來源之一。在我們的研究中，整個隊列的血清β-hCG中位數(shù)為21.6 mIU/mL，其中β-hCG升高的生殖細胞瘤、CC和未知組(使用腫瘤標志物診斷;β-hCG≥50 mIU/mL)分別為15.0 mIU/mL(范圍0-3390)、375.1 mIU/mL(范圍15-99,200)和135.0 mIU/mL(范圍2.4-26,760)(補充圖S1)。與既往研究一致，β-hCG值對ACNS0121或ACNS1123的生存結(jié)局均無顯著影響。相反，有報道稱高β-hCG水平與不良預后相關(guān)。日本關(guān)于β-hCG水平超過2000 mIU/mL的指南可能不能推廣，因為我們的研究顯示，組織性生殖細胞瘤中β-hCG水平較高，最高值可達400 mIU/mL，而組織性診斷的CC中β-hCG水平較低，血清中β-hCG水平最低，為15 mIU/mL，腦脊液為2 mIU/mL。此外，CC患者血清和腦脊液β-hCG的下四分位數(shù)分別為145 mIU/mL和157 mIU/mL。如果組織病理學診斷沒有通過活檢確定，這些患者可能被認為是分泌性生殖細胞瘤，因此可能沒有得到充分的治療。同樣，我們也應該考慮，在β-hCG水平升高的生殖細胞瘤患者，當β-hCG的切值≥50或≥100 mIU/mL時，很容易出現(xiàn)過度治療的情況，這可以由我們組91.7%的10年OS率以及其他研究支持。鑒于所謂的分泌性生殖細胞瘤和CC之間存在診斷不確定性的問題，我們發(fā)現(xiàn)β-hCG較高與較差的預后相關(guān)，這與Takami等人的觀察結(jié)果一致，Takami等人認為β-hCG與復發(fā)之間存在關(guān)系。盡管僅在β-HCG水平中度升高的情況下診斷NGGCT存在缺陷，但診斷時β-HCG水平高的預后意義不應被忽視，并應在隨訪期間仔細監(jiān)測。

在我們的研究中，IMT組和MT組的大多數(shù)患者接受了全身化療或放療，包括CSI。然而，盡管很難從這少數(shù)患者中得出結(jié)論，但CSI和化療分別與MT和IMT的優(yōu)越生存結(jié)局無關(guān)。此外，本組中有兩例與治療相關(guān)死亡發(fā)生在接受化療和CSI的患者中。在我們的研究中，除了M期與更嚴重的EFS相關(guān)外，沒有與預后相關(guān)的腫瘤差異特征。需要努力降低放療和化療的強度，特別是對于年輕患者，IMT和MT組的復發(fā)可能經(jīng)常通過額外的治療來挽救。

由于本研究具有回顧性性質(zhì)，因此存在一定的局限性。雖然我們的研究整理了長期隨訪數(shù)據(jù)(中位數(shù)8.5年vsACNS1123和ACNS0122分別為 3年和5年)，我們發(fā)現(xiàn)患者數(shù)量不足以明確定義每個病理亞群的預后因素。我們的研究沒有提供急性毒性和長期生活質(zhì)量的信息，以及其他相關(guān)細節(jié)，如化療和挽救性治療。在我們的研究中可以看到腦脊液取樣的不均勻性——從一些腰椎穿刺處采集腦脊液樣本，從一些腦室采集腦脊液樣本，或者完全不采集腦脊液樣本。然而，這項研究的一個優(yōu)勢是接受手術(shù)活檢的患者比例很高。此外，本研究的價值在于，根據(jù)不同國家的機構(gòu)政策，患者接受不同的治療方案，使不同治療策略之間的比較成為可能。

結(jié)論:

我們的結(jié)果顯示CNS NGGCT的整體生存預后良好。然而，治療結(jié)果在NGGCT的組織病理亞組間差異很大。因此，本研究建議根據(jù)NGGCT的組織病理，通過手術(shù)活檢進行準確診斷，并進一步優(yōu)化診斷和治療。未來的臨床試驗應針對不同的NGGCTs亞群設計個體化治療。

總的來說，我們的結(jié)論是，在這項多國多中心的研究中，NGGCT的治療結(jié)果取得了良好的生存率。我們根據(jù)病理亞型、治療和腫瘤標志物對生存結(jié)局進行分層。作為一個結(jié)論，我們的研究表明需要盡最大努力獲得NGGCT的組織病理學診斷。準確診斷的熟練工作不僅會減少對確診診斷的潛在懷疑，而且還會優(yōu)化保持患者生活質(zhì)量和獲得成功治療結(jié)果之間的平衡。