根據(jù)今年8月31日CDE官網(wǎng)公示顯示，康方生物完全獨(dú)立自主研發(fā)的全球首創(chuàng)雙特異性抗體新藥依沃西（PD-1/VEGF雙抗，AK112）被納入“擬突破性治療品種”公示，用于一線治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（TPS≥1%）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。

有趣的是，這正是前不久康方生物在 ClinicalTrials.gov 登記的一項(xiàng)針對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的隨機(jī)對(duì)照多中心Ⅲ期臨床研究（登記號(hào)：NCT05499390），頭對(duì)頭挑戰(zhàn)帕博利珠單抗，也就是我們平時(shí)說(shuō)的K藥。

而在不久前的10月30日，CDE又授予了AK112用于先前聯(lián)合化療與EGFR TKI治療失敗的EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者突破性治療認(rèn)定。

K藥大家都不陌生，在其三期KEYNOTE-042研究結(jié)果中，符合條件的PD-L1腫瘤比例評(píng)分（TPS）≥ 1%的局部晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者5年OS率為31.9%，意味著驅(qū)動(dòng)基因陰性患者中近30%患者存活可超過(guò)5年。

帕博利珠單抗也以此“一戰(zhàn)成名”，成為NCCN推薦的PD-L1陽(yáng)性NSCLC首選治療方案。那么這位AK112到底是何方神圣，有如此勇氣發(fā)起正面挑戰(zhàn)？又是什么底氣讓CDE為它接連兩次授予突破性治療認(rèn)定？

說(shuō)到這里，我們就不得不先講一講AK112這個(gè)藥的特殊之處。依沃西之所以有又如此底氣，很大一部分原因可能是因?yàn)樗?strong style="box-sizing: border-box;">獨(dú)特的PD-1/VEGF雙特異性抗體特性。

分子結(jié)構(gòu)中所含2個(gè)抗原結(jié)合部位可分別針對(duì)2種不同抗原表位的抗體即為雙特異性抗體，又被稱為雙功能抗體?？赏瑫r(shí)與2種抗原（表位）發(fā)生反應(yīng)并使之交聯(lián)，從而產(chǎn)生兩種效應(yīng)：

①同時(shí)結(jié)合雙靶點(diǎn)，進(jìn)從而阻斷相關(guān)的雙信號(hào)通路。

②2個(gè)不同的抗原結(jié)合部位分別與效應(yīng)細(xì)胞表面標(biāo)志及腫瘤細(xì)胞表面抗原結(jié)合，可作為腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞間的 “橋梁”，定向引導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮消滅腫瘤細(xì)胞的作用對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮毒作用。

除了眾所周知的抗血管生成作用外，抗VEGF藥物還能夠調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，協(xié)同增強(qiáng)PD-1抑制劑的療效。PD-1 抗體與VEGF阻斷劑的聯(lián)合療法已在多種瘤種（如腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌和肝細(xì)胞癌）中顯示出強(qiáng)大的療效。

鑒于VEGF和PD-1在腫瘤微環(huán)境中的共表達(dá)，與聯(lián)合療法相比，AK112作為單一藥物同時(shí)阻斷這兩個(gè)靶點(diǎn)，可能會(huì)更有效地阻斷這兩個(gè)通路，從而增強(qiáng)抗腫瘤活性。更重要的是，由于抗VEGF的關(guān)系，AK112還能夠消除靶向藥常見(jiàn)的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)。

AK112的作用機(jī)理示意圖

在2022年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，康方生物公布了AK112單藥治療晚期NSCLC的Ⅰb/Ⅱ期臨床研究（AK112-202研究）公布研究結(jié)果。

截至2022年3月4日，該研究共納入96例受試者，其中66例患者PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（TPS≥1%）。研究共設(shè)置了4個(gè)劑量組，通過(guò)劑量遞增研究確定Ⅱ期推薦劑量為20mg/kg Q3W（每三周使用一次）。

研究設(shè)計(jì)

在初治且PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（TPS≥1%）的患者（n=35）中，接受>10mg/kg Q3W AK112治療患者的ORR（客觀緩解率）為60%，DCR（疾病控制率）為97.1%。在PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）患者的ORR為76.9%，DCR為100%。在PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的患者中，從數(shù)據(jù)的角度優(yōu)于K藥的KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究。

AK112 > 10mg/kg Q3W患者的反應(yīng)率

就安全方面而言，由于AK112同時(shí)靶向PD-1和VEGF，因此它的耐受性和安全性同樣受到極大的關(guān)注。從研究來(lái)看，AK112耐受性良好，所有級(jí)別的治療相關(guān)的不良事件（TRAE）發(fā)生率為88.5%，3/4級(jí)TRAE發(fā)生率為13.5%，未出現(xiàn)導(dǎo)致永久停藥的TRAE，非鱗癌和鱗癌患者中TRAE發(fā)生率無(wú)明顯差異。最常見(jiàn)的TRAE包括：蛋白尿、高血壓、血尿素升高、血膽固醇升高、高血糖癥等。

除了這項(xiàng)早期非小細(xì)胞肺癌的研究，AK112還在ASCO上公布了一項(xiàng)開(kāi)放性、多中心2期試驗(yàn)研究結(jié)果，評(píng)估了AK112聯(lián)合化療在晚期NSCLC患者中的療效。該研究共納入了83例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，分為3組，分別給予10 mg/kg或20mg/kg AK112 +化療，每3周1次。最長(zhǎng)給藥時(shí)間約12個(gè)月，平均給藥時(shí)間7.56個(gè)月。入組患者主要終點(diǎn)為AK112根據(jù)RECIST v1.1評(píng)估的客觀有效率和安全性、耐受性。

研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果顯示，未發(fā)生EGFR或ALK改變的NSCLC患者（第1組）鱗癌患者的ORR為77.8%，DCR為100.0% ;而這組中的非鱗癌患者的ORR為52.0%，DCR為100.0%。中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）尚未達(dá)到，6個(gè)月PFS率為78.8%。

EGFR突變且既往EGFR TKI治療失敗的NSCLC患者（第二組）ORR和DCR分別為68.4%和94.7%，mPFS為8.2個(gè)月，6個(gè)月的PFS率為69.3%。

既往以鉑為基礎(chǔ)的化療和抗PD-1治療失敗的NSCLC患者（第三組）ORR和DCR分別為40.0%和80.0%。mPFS為6.6個(gè)月，6個(gè)月PFS率為51.1%。

除此之外，就安全性而言，這項(xiàng)研究的所有級(jí)別的TRAE發(fā)生率為85.5%，其中≥3級(jí)TRAE的發(fā)生率為24.1%，與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率為18.1%，導(dǎo)致AK112停藥的TRAE發(fā)生率為3.6%，1例出現(xiàn)治療相關(guān)的死亡。最常見(jiàn)的TRAE包括ALT/AST升高、貧血、淀粉酶升高、白細(xì)胞數(shù)目減少、中性粒細(xì)胞數(shù)目減少等。

雙特異性抗體藥物在分子醫(yī)學(xué)中開(kāi)辟了一個(gè)全新的治療領(lǐng)域，AK112將PD-1與VGFR“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”為廣大非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)新的希望。其實(shí)不只是肺癌，AK112 還在宮頸癌、卵巢癌等婦科腫瘤，三陰乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌等其他實(shí)體瘤上都有廣泛的 II 期臨床布局。我們期待著AK122肺癌的Ⅲ期數(shù)據(jù)能為我們帶來(lái)更多驚喜，同時(shí)也希望AK112能夠在其他癌種試驗(yàn)中大放異彩，為更多地癌癥患者帶來(lái)獲益。