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來源：生物世界 2022-11-18 10:46
隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人類對癌癥以及自身免疫系統(tǒng)的認(rèn)知愈漸加深，科學(xué)家們也意識到免疫系統(tǒng)才是對抗腫瘤和癌癥最鋒利的武器。得益于此，近年來，腫瘤免疫療法蓬勃發(fā)展，為廣大癌癥患者帶來了新的希望。
隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人類對癌癥以及自身免疫系統(tǒng)的認(rèn)知愈漸加深，科學(xué)家們也意識到免疫系統(tǒng)才是對抗腫瘤和癌癥最鋒利的武器。得益于此，近年來，腫瘤免疫療法蓬勃發(fā)展，為廣大癌癥患者帶來了新的希望。
但遺憾的是，雖然這種方法對白血病等血液類有效，但在治療實(shí)體瘤方面卻少有成效。因此，如何將腫瘤免疫療法應(yīng)用于實(shí)體瘤治療是一個(gè)亟待解決的難題。
近日，美國MD安德森癌癥中心的 Jiang Wen 等人在 Nature Nanotechnology 上發(fā)表題為：Immunological conversion of solid tumours using a bispecific nanobioconjugate for cancer immunotherapy 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種納米技術(shù)平臺(tái)——雙特異性腫瘤轉(zhuǎn)化納米顆粒（BiTN），可以改變免疫系統(tǒng)應(yīng)對實(shí)體腫瘤細(xì)胞的方式，使實(shí)體腫瘤對免疫治療更為敏感。更重要的是，臨床前研究結(jié)果表明，這種適應(yīng)性免疫轉(zhuǎn)化方法具有廣泛應(yīng)用于多種癌癥類型的潛力。
近年來，免疫療法在白血病、淋巴瘤等血液腫瘤的治療中大放異彩，但在實(shí)體瘤方面的有效性較差。因此，科學(xué)家們一直致力于揭示導(dǎo)致這種治療差異的具體機(jī)制。其中一種解釋是，血液腫瘤和實(shí)體腫瘤會(huì)表達(dá)不同的免疫調(diào)節(jié)分子，從而影響了兩者與免疫細(xì)胞的相互作用。
值得注意的是，一種膜結(jié)合蛋白——信號淋巴細(xì)胞激活分子家族成員7（SLAMF7），在激活人體免疫細(xì)胞對抗癌細(xì)胞方面至關(guān)重要，充當(dāng)了“吃我”（Eat Me）的信號。然而，SLAMF7幾乎只存在于血癌細(xì)胞表面，而不在實(shí)體瘤細(xì)胞中表達(dá)。
為了促進(jìn)實(shí)體瘤細(xì)胞中SLAMF7的表達(dá)，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了雙特異性腫瘤轉(zhuǎn)化納米顆粒（BiTN）平臺(tái)。這些納米顆粒含有兩個(gè)效應(yīng)分子，一個(gè)分子與目標(biāo)腫瘤細(xì)胞表面結(jié)合，另一個(gè)分子負(fù)責(zé)激活免疫反應(yīng)。
雙特異性腫瘤轉(zhuǎn)化納米顆粒（BiTN）設(shè)計(jì)原理圖
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)使用帶有SLAMF7和Her2識別抗體的BiTN來靶向Her2陽性乳腺癌細(xì)胞。這類乳腺癌其惡性度會(huì)比Her2陰性乳腺癌相對更高一些，而且更容易產(chǎn)生耐藥。研究人員發(fā)現(xiàn)，這些納米顆粒成功將SLAMF7連接到Her2陽性乳腺癌細(xì)胞表面，引導(dǎo)免疫細(xì)胞將其吞噬，并激活吞噬細(xì)胞的cGAS-STING通路，使腫瘤對免疫檢查點(diǎn)阻斷療法更加敏感。
Her2-SLAMF7納米顆粒將實(shí)體腫瘤轉(zhuǎn)化為類血液腫瘤
研究團(tuán)隊(duì)表示，這種方法使得乳腺癌細(xì)胞對anti-CD47抗體的免疫治療更加敏感，增強(qiáng)免疫療法對實(shí)體腫瘤的殺傷作用。此外，在小鼠實(shí)驗(yàn)中，這種治療方法也顯著抑制了腫瘤的生長，且無明顯毒副作用。
anti-CD47和Her2-SLAMF7納米顆粒聯(lián)合使用誘導(dǎo)癌細(xì)胞的靶向吞噬和巨噬細(xì)胞激活
更令人興奮的是，BiTN平臺(tái)在實(shí)體腫瘤治療方面具有廣泛的潛在應(yīng)用，這種方法不會(huì)專門針對一種癌癥類型或一種調(diào)控分子，而是有可能成為針對幾種不同實(shí)體腫瘤類型的通用治療策略。作為概念證明，研究團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了含有葉酸的BiTN，以靶向三陰性乳腺癌（最難治的乳腺癌），并獲得了良好的治療效果。
該研究的共同通訊作者 Betty Kim 博士表示，因?yàn)檫@些納米顆粒都是經(jīng)過工程設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)，類似于即插即用的“熱插拔”，可以將不同的腫瘤靶向劑或免疫分子合并到納米顆粒表面，從而靶向那些對免疫療法沒有反應(yīng)的腫瘤類型，尤其是一些難治性實(shí)體腫瘤。
在小鼠腫瘤模型中，anti-CD47和Her2-SLAMF7納米顆粒聯(lián)合治療誘導(dǎo)更強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)
總而言之，這項(xiàng)研究開發(fā)了一種將實(shí)體瘤轉(zhuǎn)化為類似于血液瘤的治療方法——雙特異性腫瘤轉(zhuǎn)化納米顆粒（BiTN），實(shí)現(xiàn)實(shí)體腫瘤的免疫轉(zhuǎn)化，使其對免疫治療更為敏感。同時(shí)，該研究也強(qiáng)調(diào)了T細(xì)胞以外的免疫細(xì)胞，特別是巨噬細(xì)胞，作為抗腫瘤免疫治療效應(yīng)器的潛力，并提示我們SLAMF7等免疫激活分子可能是治療人類癌癥的強(qiáng)效靶點(diǎn)。
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