圖源國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，原文可于官方網(wǎng)站下載

通知中指出，《指導(dǎo)原則》的制定，旨在“對(duì)雙特異性抗體抗腫瘤藥物臨床研發(fā)中需要特殊關(guān)注的問題提出建議，指導(dǎo)企業(yè)更加科學(xué)地進(jìn)行雙特異性抗體臨床研發(fā)”。除了雙特異性抗體以外，靶向于兩種抗原表位以上的多特異性抗體類藥物的研發(fā)，也可參考其中內(nèi)容。

被譽(yù)為“新一代靶向治療藥物”和“新一代免疫治療藥物”的“雙抗”的意義與價(jià)值正在得到廣泛的關(guān)注，將在臨床實(shí)踐當(dāng)中發(fā)揮獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

根據(jù)《指導(dǎo)原則》，雙特異性抗體（bispecific antibody，BsAb，以下稱為“雙抗”）是通過細(xì)胞融合、重組 DNA、蛋白質(zhì)工程等技術(shù)制備的人工抗體，可以同時(shí)或先后特異性結(jié)合兩種抗原或同一抗原的兩個(gè)不同表位。

與單克隆抗體（monospecific antibody，以下稱為“單抗”）不同，雙抗能夠識(shí)別和結(jié)合兩種不同的抗原或抗原表位。這兩種抗原可以同時(shí)位于腫瘤細(xì)胞上，也可以同時(shí)位于免疫細(xì)胞上，或者一種位于腫瘤細(xì)胞上、一種位于免疫細(xì)胞上。

如果是前兩種類型，那么這類雙抗將發(fā)揮出更強(qiáng)大的抗腫瘤特異性與安全性；如果是第三種類型，這類雙抗還能夠發(fā)揮橋聯(lián)細(xì)胞的作用，將免疫細(xì)胞連接到腫瘤細(xì)胞上，增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

《指導(dǎo)原則》當(dāng)中指出，作為一種具有雙功能的“單藥”，雙抗既不同于有關(guān)的單抗，也不同于單抗的聯(lián)合用藥，在結(jié)構(gòu)與功能上具有特殊性。

在治療方面，與單抗相比，雙抗具有的潛在優(yōu)勢(shì)包括但不限于以下5種當(dāng)中的一種或多種：

簡(jiǎn)單來說，如果一款雙抗同時(shí)能夠與腫瘤表面抗原（靶向治療靶點(diǎn)）以及免疫細(xì)胞表面抗原（免疫檢查點(diǎn)）結(jié)合，并且能夠激活免疫細(xì)胞的功能、促進(jìn)其有選擇性地殺傷癌細(xì)胞，那么它就具有這項(xiàng)優(yōu)勢(shì)。具有這類功能的雙抗，也就是我們所說的“靶免雙抗”。

如果一款雙抗能夠同時(shí)作用于兩種免疫檢查點(diǎn)（包括激活性的以及抑制性的），那么此時(shí)它將達(dá)到的免疫激活功能將遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過單一檢查點(diǎn)的單抗，甚至超過聯(lián)合使用兩款免疫檢查點(diǎn)抑制劑的效果。例如能夠同時(shí)抑制PD-1與CTLA-4的幾款雙抗，與“O+Y”（納武單抗+伊匹木單抗）雙免疫組合療法之間的療效對(duì)比。

如果一款雙抗能夠同時(shí)作用于兩種受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTKs）或其配體、也就是靶向治療的靶點(diǎn)，那么，它將達(dá)到的療效將有望超越單靶點(diǎn)的靶向藥物。舉例來說，面對(duì)EGFR（HER1）當(dāng)中的難治突變亞型，如ex20ins時(shí)，幾款EGFR單靶點(diǎn)抑制劑的效果，比不上能夠抑制EGFR與HER2等多個(gè)靶點(diǎn)的泛HER抑制劑阿法替尼。

雙抗的作用特點(diǎn)決定了，這類藥物與腫瘤細(xì)胞結(jié)合的特異性與靶向性更強(qiáng)，因此治療過程中導(dǎo)致的不良反應(yīng)更少、毒性更小。

雙抗與細(xì)胞表面兩種抗原或抗原表位的同時(shí)結(jié)合，可通過刺激受體的胞內(nèi)信號(hào)，或者造成細(xì)胞膜局部流動(dòng)性降低，從而激發(fā)細(xì)胞更強(qiáng)的內(nèi)吞作用，進(jìn)一步解決由于內(nèi)吞不足而導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞逃逸。（摘自《指導(dǎo)原則》）

《指導(dǎo)原則》當(dāng)中也指出，雙抗既不同于有關(guān)（靶點(diǎn)或免疫檢查點(diǎn)）的單抗，也不同于兩個(gè)單抗的聯(lián)合用藥。舉例來說，A單抗與B單抗聯(lián)合用藥的成功，并不代表AB雙抗一定能發(fā)揮預(yù)期的協(xié)同作用；在已上市的A單抗基礎(chǔ)上開發(fā)的AB雙抗，也可能未能實(shí)現(xiàn)較A單抗更有臨床優(yōu)勢(shì)的預(yù)期。

那么，哪些靶點(diǎn)（或免疫檢查點(diǎn)）能夠在雙抗當(dāng)中發(fā)揮效果呢？基因藥物匯結(jié)合目前已經(jīng)上市或公布了數(shù)據(jù)的雙抗新藥，總結(jié)了一部分值得關(guān)注的靶點(diǎn)。

PD-L1是PD-1的配體之一，同樣，PD-1也是PD-L1的配體之一，這兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)的抑制劑是目前數(shù)量最多的免疫治療藥物類型。PD-L1位于體細(xì)胞（包括癌細(xì)胞與健康細(xì)胞）的表面，PD-1位于T細(xì)胞的表面。當(dāng)這兩者相互結(jié)合的時(shí)候，會(huì)向T細(xì)胞傳遞出一個(gè)“不要?dú)⑽摇钡男盘?hào)。

對(duì)于健康細(xì)胞來說，這是一種避免T細(xì)胞“誤殺”的保護(hù)機(jī)制；但是有一部分癌細(xì)胞會(huì)大量表達(dá)PD-L1，就像是違法犯罪分子一樣，借用這種原本對(duì)于人體有益的機(jī)制來逃避T細(xì)胞的追殺。

PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑正是針對(duì)癌細(xì)胞的這一免疫逃逸機(jī)制，反過來協(xié)助免疫細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的。不論是抑制PD-1還是PD-L1，只要阻斷了這兩者之間的結(jié)合，就能夠“解放”免疫細(xì)胞的“戰(zhàn)斗力”，恢復(fù)對(duì)癌細(xì)胞的殺傷能力了。

與PD-1/PD-L1這對(duì)配體不同，CTLA-4及其配體主要會(huì)在T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞之間的交互過程中發(fā)揮作用。

CTLA-4位于T細(xì)胞表面，其配體位于抗原呈遞細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞）的表面。通過兩者的結(jié)合，樹突狀細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞可以下調(diào)T細(xì)胞的功能；因此阻斷這一結(jié)合，能夠避免T細(xì)胞的“戰(zhàn)斗力”被“削弱”。

這個(gè)免疫檢查點(diǎn)在許多CAR-T細(xì)胞療法中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用，屬于激動(dòng)性抗體。激活4-1BB，可以激活T細(xì)胞的殺傷能力。用于癌癥患者時(shí)，4-1BB激動(dòng)劑能夠增強(qiáng)人體T細(xì)胞的活性、并將惰性的T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚誀顟B(tài)，使那部分能夠?qū)拱┘?xì)胞的T細(xì)胞加速擴(kuò)增，以抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并使實(shí)體病灶消退。

不過，單獨(dú)刺激這個(gè)位點(diǎn)、也就是使用4-1BB激動(dòng)劑單藥治療的時(shí)候療效是比較有限的，不良反應(yīng)又比較特殊，肝毒性嚴(yán)重。雙抗以及細(xì)胞療法的發(fā)展為這個(gè)靶點(diǎn)賦予了更大的抗癌“舞臺(tái)”。

在既往的聯(lián)合用藥策略當(dāng)中，抗血管生成抑制劑都發(fā)揮著獨(dú)特的作用，與靶向藥物和免疫藥物相組合經(jīng)?？梢垣@得非常顯著的療效提升。

目前已經(jīng)公布數(shù)據(jù)的雙抗藥物當(dāng)中，AK112（依沃西，Ivonescimab）就是一款PD-1/VEGF雙特異性抗體，在包括非小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的多類癌癥的治療當(dāng)中療效提升顯著。

埃萬妥單抗（Amivantamab，JNJ-6372，“阿米萬他單抗”也指它）靶向EGFR與c-MET，同樣也是一款重要的雙抗。這款藥物為非小細(xì)胞肺癌的靶向治療擴(kuò)充了多個(gè)適應(yīng)癥，包括已經(jīng)獲批的EGFR ex20ins，以及在研的奧希替尼耐藥、EGFR/MET共突變等等。

當(dāng)然，也有一些藥物，雖然可以同時(shí)作用于兩個(gè)靶點(diǎn)，例如可以抑制ROS1與NTRK的恩曲替尼和瑞波替尼，但是兩個(gè)靶點(diǎn)卻只是“各自為戰(zhàn)”，沒有任何協(xié)同作用，所以只被稱為雙靶點(diǎn)抑制劑，不被視作雙特異性抗體。

那么，已經(jīng)獲批上市或者已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中取得不錯(cuò)成果的雙抗，都有哪些呢？

埃萬妥單抗，首款獲得FDA批準(zhǔn)的EGFR/MET雙抗，治療ex20ins患者的整體緩解率為40%，聯(lián)合拉澤替尼治療奧希替尼耐藥患者的整體緩解率可以達(dá)到50%。

卡度尼利單抗（AK104），首款獲批的PD-1/CTLA-4雙抗，目前已經(jīng)在中國(guó)上市，治療宮頸癌的整體緩解率為33.0%。

依沃西（AK112），PD-1/VEGF雙抗，目前已經(jīng)獲得多個(gè)突破性療法稱號(hào)，在初治肺鱗癌中整體緩解率高達(dá)77.8%，非鱗非小細(xì)胞肺癌為52.0%，EGFR抑制劑耐藥的EGFR陽性非小細(xì)胞肺癌為68.4%，鉑類化療及PD-1治療耐藥的非小細(xì)胞肺癌為40.0%。

KN046，另一款國(guó)產(chǎn)PD-1/CTLA-4雙抗，聯(lián)合雙鉑化療一線治療非小細(xì)胞肺癌的整體緩解率為50.6%，聯(lián)合同步放化療治療晚期食管癌的整體緩解率為44.4%。

Bintrafusp alfa（M7824），TGFβ/PD-L1雙抗，在既往治療耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者當(dāng)中整體緩解率為21.3%，其中PD-L1表達(dá)水平≥80%的患者整體緩解率高達(dá)85.7%。

從單藥方案到聯(lián)合用藥，從兩藥聯(lián)合的“雙免疫”、“雙靶向”和“免疫+靶向”，到以一款藥物達(dá)到相似療效的“雙抗”，再到后來的雙免疫聯(lián)合化療、雙免疫聯(lián)合靶向、雙靶向聯(lián)合化療、“雙抗”聯(lián)合化療等等，我們見證的不僅是新藥的問世，還有更多能夠充分發(fā)掘新藥潛力的新方案的誕生。

我們相信，未來會(huì)有更多、療效更出色的新藥與新方案，讓癌癥患者們的生存期越來越長(zhǎng)、痛苦越來越少。